中国医学科学院肿瘤医院 乳腺外科
北京协和医学院/清华大学医学部 临床八年制博士
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
Yale New Haven Hospital访问学者
首届医策智库临床医学奖青年医师奋斗奖获奖人
2021年度中国农工民主党优秀党员
中国医师协会乳腺癌手术视频大赛优秀奖
北京乳腺病防治学会青委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
中国妇幼保健协会青年工作委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会委员
中国性学会乳腺疾病分会会员
5年内以第一作者发表论文9篇，IF总分33分。主持中央高校基本科研业务费重大项目、中国医学科学院临床与转化医学研究专项等多项课题。Cancer Innovation杂志编委，Frontier in Oncology、Journal of Assisted Reproduction and Genetics等杂志审稿专家。
前言：
近年来，随着乳腺癌预防意识的提高与早期筛查力度的加强，很多乳腺癌患者在疾病早期即可得到救治，这意味着患者可以得到更高的治愈机会。HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，目前该类乳腺癌早期患者的辅助治疗仍以化疗或内分泌治疗为主。但在标准辅助治疗的基础上，患者仍面临着一定复发风险[1,2]。如何进一步提高HR+EBC患者早期获益是值得思考的问题。
HR+/HER2- EBC的诊疗现状
2020年，全球新发乳腺癌病例约230万[3]，HR+/HER2-亚型占比68%[4]；95%首诊患者为EBC,其中I期的比例为48%，II期的比例为34.6%，III期患者的比例为12.4%，IV的患者占比为5%，II 期患者的数量约是 III 期的3倍[5]；在过去的20多年中，对与HR+/HER2-EBC患者的治疗目标没有变，始终是降低复发，延长总生存，治疗模式没有变，始终是手术、放疗、化疗、内分泌治疗。但是仍然有一定复发的比例，基于HR+ /HER2-EBC的流行病学特点[6]，前5年是早期疾病的复发高峰期，早期复发的高风险因素包括淋巴结阳性，肿瘤直径>2cm。即使完成5年ET辅助治疗，仍然存在远期复发风险[7]，HR+EBC复发患者，远期复发的比例超过50%[8]；远期复发高风险人群，需要延长ET辅助时间；术后辅助治疗是至关重要的，内分泌辅助治疗的方案也在进一步的优化，ATAC研究证实AI优于TAM[9];SOFT研究证实绝经前患者AI + OFS 优于 TAM±OFS[10,11];ATLAS研究证实ET辅助10年 优于5年[12,13]；MONARCHE研究证实阿贝西利+ET 优于 ET[14];2022年CSCO指南指推荐高复发风险的人群，内分泌辅助治疗需要强化。SGBCC 2023关于HR+EBC 辅助ET治疗决策的投票结果——ET持续时间，高危患者需要将ET治疗的时间延长至10年。但是实际临床实践提示内分泌辅助治疗仍然存在挑战：依从性降低，影响治疗结局。IDEAL研究提示[15]：完成5年ET辅助治疗后，再延长2.5年或5年来曲唑，35%的患者提前中断治疗，其主要原因是不良反应，AEs的严重程度，也会影响依从性，在CCTGb MA.27研究纳入的EBC患者中，越高的AEs负担与更差的生活质量相关[16]。真实世界：HR+/HER2-EBC的5年累积复发率为16.4%，TNM分期越高，复发风险越高，5年乳腺癌复发率：II 期 EBC 18.5% ，III期 EBC 34.1%,HR+/HER2- EBC患者仍未满足的需求：解决复发。
CDK4/6i辅助探索的漫漫长路
CDK4/6抑制剂（Cyclin-dependent kinase inhibitor，CDK4/6i）是一类选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的药物，CDK4/6主要与D型细胞周期蛋白结合，所形成的复合物通过磷酸化抑癌蛋白Rb（Retinoblastoma）调控细胞进入细胞周期。CDK4/6抑制剂的出现大大改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，目前已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌标准治疗手段，CDK4/6抑制剂为该类患者带来了新的选择。国外目前共有3款用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂上市：哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利，在晚期乳腺癌治疗领域取得了非常优异的成绩的同时，我们也看到这三款CDK4/6抑制剂在EBC强化辅助治疗的持续探索。然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果不一致，CDK4/6抑制剂的探索之路并不一帆风顺。在已公布的CDK4/6抑制剂用于早期HR+/HER2-乳腺癌患者的研究中，PENELOPE-B研究比较了1年哌柏西利联合5年标准内分泌辅助治疗和内分泌单药辅助治疗的疗效和安全性，结果发现，加用1年哌柏西利的辅助内分泌治疗方案不能提高新辅助化疗后non-pCR患者的无侵袭性疾病生存期（iDFS）[17]。PALLAS研究显示[18]，在辅助内分泌治疗中加入2年哌柏西利辅助治疗并未改善临床II-III期高危患者iDFS，哌柏西利组和单纯内分泌治疗组3年iDFS率分别为88.2%和88.5%，无显著统计学差异。monarchE研究探索了阿贝西利联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗在HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者的疗效和安全性，结果显示，相比辅助内分泌治疗，添加阿贝西利可使iDFS事件风险降低25%[19]。
瑞波西利NATALEE研究设计特点及结果
今年的ASCO会议上公布的NATALEE[20]临床研究结果为乳腺癌内分泌辅助强化治疗提供了新的证据。
研究背景：在绝经前和绝经后的HR+/HER2 -转移性乳腺癌（BC）患者中，瑞波西利（RIB）+内分泌治疗（ET）已显示出显著的生存获益。为研究RIB+ET是否也能改善早期BC（EBC）患者的预后，临床III期NATALEE试验（NCT03701334）评估了II期或III期HR+/HER2-EBC复发风险患者的辅助RIB+ET，包括无淋巴结受累的患者（N0）。由于延长治疗的持续时间有助于阻止肿瘤细胞复制和分裂、杀死残余肿瘤细胞，因此该研究探索了长达3年的400 mg瑞波西利持续治疗以提高耐受性并维持疗效。
研究方法：男性和绝经前或绝经后女性按1:1随机分配至RIB组（400 mg/天；3周治疗/1周停用；3年）+ET（来曲唑 2.5 mg/天或阿那曲唑1 mg/天；≥5年）或单独ET。男性和绝经前女性也接受戈舍雷林治疗。符合条件的患者ECOG PS为0-1，BC解剖分期为IIA（N0伴有额外的危险因素或1-3个腋窝淋巴结[N1]）、IIB或III期（AJCC第8版）；如果在随机化前≤12个月开始，则允许先前（新）辅助ET。根据绝经状态、疾病分期、既往（新）辅助化疗和地理区域对纳入参与者进行分层。主要终点为侵袭性无病生存期（IDFS）。
研究结果：从2019年1月10日至2021年4月20日，共入组5101例患者，其中RIB+ET组2549例，单独ET组2552例。截至2023年1月11日，中位随访时间为34个月（最短21个月）。3年和2年RIB治疗后，分别有515例（20.2%）和1449例（56.8%）完成肿瘤分期评估；3810例（74.7%）仍在研究肿瘤分期情况（RIB+ET组1984例；单独ET组1826例）。评估了426例患者的iDFS，其中RIB+ET组189例，单独ET组237例。RIB+ET组的iDFS显著长于单独ET（HR 0.748，95%CI 0.618-0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分别为90.4%和87.1%。在分层分析和其他亚组分析中，iDFS获益与前总体一致。在次要终点包括总生存期、无复发生存期和远期无疾病生存期方面，一致倾向于RIB+ET组。400 mg的RIB具有良好的安全性，没有新的安全性信号。
研究结论：NATALEE在第二次疗效期中分析中达到了主要研究终点，证明了瑞波西利联合内分泌治疗对于iDFS的改善，同时iDFS在各预设亚组中获益是一致的，这些获益较单独使用内分泌治疗有统计学意义和临床意义。次要终点的结果也支持瑞波西利联合内分泌在辅助治疗中的应用。以400mg为剂量的瑞波西利三年治疗方案具有良好耐受性和安全性，未发现新的安全信号。NATALEE结果支持瑞波西利+ NSAI作为广泛的II期或者III期HR+/HER2- EBC复发风险患者(包括淋巴结阴性疾病患者)的新治疗选择。
当前几种CDK4/6抑制剂中，在NATALEE研究结果公布之前，我们只看到了monarch E研究在早期乳腺癌患者辅助治疗中的数据（其获批的适应症人群也有条件限制），这表明早期HR+乳腺癌患者CDK4/6i辅助治疗的获益人群仍然存在争议。NATALEE研究阳性结果的公布，为我们带来了信心，也表明CDK4/6抑制剂或许是内分泌辅助强化治疗的最佳选择。值得一提的是，NATALEE研究中瑞波西利应用的剂量是晚期乳腺癌患者治疗获批剂量的2/3（400mg），但仍然观察到了确定的疗效；其次，从入组的患者人群来看，NATALEE研究入组的患者较为广泛，Ⅲ期人群占到了60%，II期人群为40%，在这些患者中，我们观察到了了一致的获益，说明对于HR+早期乳腺癌患者来说，为了进一步降低复发风险，或许应对这部分人群考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌的辅助强化治疗方案。
总结
乳腺癌已取代肺癌高居世界恶性肿瘤发病率首位，早中期乳腺癌患者通过手术，放化疗以及内分泌治疗等辅助治疗有望达到长期生存，但是大部分患者依然面临复发风险。瑞波西利作为新一代CDK4/6抑制剂，凭借MONALEESA研究对PFS和OS的双重改善已获国家药品监督管理局批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。此次NATALEE研究在ASCO年会惊艳亮相，发布的数据表明瑞波西利显著改善了HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS，降低了复发风险，且安全性良好，这将极大改写HR+/HER2-早期患者乳腺癌治疗格局。
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苏公网安备 32059002004080号
