天津医科大学总医院 妇产科
博士研究生，天津医科大学与美国MD 安德森癌症中心、维克森林大学医学院联合培养博士生(国家公派)
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
天津市医学会妇科肿瘤分会青年委员
天津市青年科技工作者协会会员
研究方向：子宫内膜癌DNA损伤修复与肿瘤免疫微环境
近5年主持国家自然科学基金青年项目、天津市自然科学基金青年项目及天津市卫健委重点学科项目各一项 参与项目获得天津市科技进步一等奖
作为妇科常见三大恶性肿瘤之一，子宫内膜癌（Endometrial cancer, EC）的发病率仍居高不下，根据最新癌症统计[1]，美国2023年子宫内膜癌预估新发病人数为66,200，预估死亡人数为13,030，在所有恶性肿瘤中排名第9位。在我国，子宫内膜癌预估新发病例从2016年的71,100人增加到2022年的84,520人，在女性恶性肿瘤患者中排名第8位[2, 3]。目前子宫内膜癌首选治疗仍是手术，然后根据术后病理分期情况再选择是否应用化疗、放疗、激素、靶向或者免疫等辅助治疗。对于原发性晚期或者经系统治疗后复发的子宫内膜癌患者来说，虽然一线治疗仍以化疗为主，但是化疗后患者的无进展生存期（PFS）平均约为3-6个月，总生存期（OS）平均约为12个月[4]，而且在标准一线治疗失败后的选择仍然有限。因此，合理而有效的治疗方案选择仍然是原发性晚期或复发性子宫内膜癌临床治疗中的一大挑战。
一、什么是原发性晚期或复发性子宫内膜癌
原发性晚期子宫内膜癌，顾名思义，指的是患者在最初发现疾病时即是晚期，如肿瘤已经侵犯了盆腔或者发生远处转移，如肝脏或骨骼转移。这部分患者经过综合评估后，除了少部分患者可以接受手术，剩下的大部分患者一般都采取姑息性的保守治疗。复发性子宫内膜癌是指经系统的初始治疗（如手术、化疗等）完全缓解一段时间后，临床又发现癌灶，且组织病理学类型与原发灶完全一致。这部分患者往往会出现一定的化疗耐药，后续化疗效果不满意。
二、免疫治疗的分子机制
免疫治疗是一种通过激活人体免疫系统及调控肿瘤免疫微环境，依靠自身免疫能力杀灭肿瘤细胞的方式。肿瘤免疫微环境是一个复杂的调控网络，包括免疫细胞及其分泌的一系列细胞因子。免疫细胞包括淋巴细胞（T 细胞、B 细胞、NK 细胞）、巨噬细胞、树突状细胞等（见图1）。其中，根据功能的不同，T 细胞又可分为调节性T 细胞（Treg）、辅助性T 细胞（Th）及细胞毒性T 细胞（Tc）。其中，T细胞活化是肿瘤免疫的基础[5]。
图1 肿瘤免疫微环境中免疫细胞模式图
在肿瘤免疫微环境中，肿瘤细胞和浸润的T细胞会表达抑制性的免疫检查点，如细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）、程序性死亡受体1（PD-1）等，两者结合后会抑制T细胞活化，促进肿瘤细胞免疫逃逸。而PD-1/PD-L1抑制剂（单抗）则可以阻断免疫检查点的结合，解除PD-1通路介导的免疫应答机制，调动活化T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗已经在多个瘤种领域取得了突破性进展，显著延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量[6]。
三、子宫内膜癌免疫治疗的里程碑及最新进展
目前在子宫内膜癌免疫治疗中应用的药物主要是PD-1/PD-L1单抗，近几年公布的子宫内膜癌免疫治疗相关的临床试验也均取得了重磅结果，一些结果也改变了治疗指南。在2019年，KEYNOTE-146试验结果公布[7]，该试验是一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签的单臂研究，旨在评估仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合方案对某些实体瘤患者的效果。仑伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤病理性血管生成。帕博利珠单抗，俗称“K药”，是一种PD-1单抗。该试验入组了108例子宫内膜癌患者，其中包括11例高微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）患者，94例非MSI-H/dMMR患者，3例患者无法评估，均为既往接受不超过二线化疗且有可测量病灶的晚期子宫内膜癌患者。研究结果显示，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗的总客观缓解率（ORR）达到38.9%，MSI-H/ dMMR亚组ORR高达63.6%，非MSI-H/dMMR亚组ORR达 36.2%。另外，总体疾病控制率（DCR）为84.3%，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.7个月。表明了该联合方案在治疗复发性子宫内膜癌中的高有效性。基于该试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案用于非MSI-H/dMMR子宫内膜癌复发治疗。
在2021年，KEYNOTE-775研究试验结果公布[8]，该试验是一项全球多中心、随机、开放标签3期临床研究，也是KEYNOTE-146试验的后续确证性试验。该研究纳入了827名晚期子宫内膜癌患者，结果显示仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案使MSS/pMMR子宫内膜癌患者中位PFS延长2.8个月，复发或死亡风险降低40%，中位OS延长5.4个月，死亡风险降低32%，ORR提高15.2%。同时对于整体患者人群来说，包括MSS/pMMR和MSI-H/dMMR，中位PFS和中位OS均分别延长3.4个月和6.9个月。因此相比较化疗，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案显著改善MSS/pMMR子宫内膜癌患者的预后。该试验结果的出现也改写了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，将非MSI-H/dMMR晚期或复发性子宫内膜癌二线治疗的1类证据推荐方案改写为帕博利珠单抗+仑伐替尼的联合方案。
随后公布的KEYNOTE-158研究试验结果也非常振奋人心[9]，该研究是一项开放标签、非随机、多臂多队列、多中心、篮式Ⅱ期临床试验，用于评估帕博利珠单抗在初治或经治的11种患者实体瘤患者的抗肿瘤活性。其中纳入了90例MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者，结果显示ORR 高达48%，完全缓解率（CR）达14%，部分缓解率（PR）达34%。基于该试验结果，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR 的晚期或复发性子宫内膜癌患者。
在2022年，GARNET试验结果公布[10]，该试验是一项针对晚期实体瘤患者的多中心、多队列、开放标签临床试验，旨在评估多塔利单抗单药治疗晚期或复发性实体瘤患者的疗效。多塔利单抗也是一种PD-1单抗。该试验纳入153名MSI-H/dMMR和161名MSS/pMMR含铂化疗后复发的子宫内膜癌患者，ORR分别为45.5%和15.4%，中位PFS分别为6个月和2.7个月，中位OS分别为未达到和16.9个月。基于该试验结果，FDA批准了多塔利单抗单药治疗MSI-H/dMMR 晚期或复发性子宫内膜癌患者。
在2023年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，关于晚期或复发性子宫内膜癌患者免疫治疗的临床试验结果公布后也是引起了广大临床医生的热烈讨论，为临床治疗提供了更多的策略选择。
（一）多塔利单抗联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂联合卡铂/紫杉醇治疗原发晚期或复发子宫内膜癌的3期随机、双盲、多中心研究（RUBY试验）
该试验总共纳入了494名原发晚期或复发子宫内膜癌患者，其中MSI-H/dMMR患者有118人。通过研究者评估（INV）和盲态独立中心评估/审查委员会（BICR）两种疗效评估方法分析结果显示，在中位随访时间为24.79个月后，MSI-H/dMMR患者中，多塔利单抗组中位PFS未达到，ORR分别为77.6%（INV）和77.1%（BICR）；安慰剂组中位PFS分别为7.7个月（INV）和9.5个月（BICR），ORR分别为69.0%（INV）和63.3%（BICR）。总体人群中，多塔利单抗组中位PFS分别为11.8个月（INV）和13个月（BICR），ORR分别为70.3%（INV）和68.2%（BICR）；安慰剂组中位PFS分别为7.9个月（INV）和8.8个月（BICR），ORR分别为64.8%（INV）和59.4%（BICR）。证实了多塔利单抗联合化疗治疗原发晚期或复发子宫内膜癌获益更明显。
（二）卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的一项单臂、II期研究
卡瑞丽珠单抗是一种PD-1单抗，阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。该研究截止到2023.1.16共纳入36例患者，中位随访时间为14.0个月，ORR为44.4%，中位PFS为6.4个月，中位OS为21.0个月，证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗方案在晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗中具有一定的前景。
三）信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期或复发性子宫内膜癌的II期研究
信迪利单抗是一种PD-1单抗，安罗替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂。该研究共纳入23例患者，MSI-H/dMMR和MSS/pMMR患者分别占39.1%和60.9%，中位随访时间为31.0个月。中位OS为17.8个月，其中，MSI-H/dMMR患者的OS优于MSS/pMMR 患者（未达到vs. 13.3个月）。
（四）特瑞普利单抗联合索凡替尼治疗晚期子宫内膜癌患者的多中心、单臂、II期研究
特瑞普利单抗是一种PD-1单抗，索凡替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂。该研究中位随访时间为22.3个月，总体患者的ORR和DCR分别为28.6%和82.1%，MSI-H/dMMR患者的ORR和DCR分别为为60.0%和100.0%，MSS/pMMR患者的ORR为25.0%和85.0%。总体患者的中位OS为23.0个月，12个月OS率为 69.23%，其中，MSS/pMMR患者12个月OS率为72.22%。证实了特瑞普利单抗联合索凡替尼治疗方案在晚期子宫内膜癌患者中显示出良好的抗肿瘤疗效。
四、结语
子宫内膜癌的治疗方法有很多，基于分子分型的创新治疗也正在试图改变晚期或复发性子宫内膜癌的治疗格局。子宫内膜癌分子分型最初于2013年提出[11]，分为POLE 超突变型、MSI-H型，低拷贝数型及高拷贝高型。其中，POLE超突变型患者预后最好，高拷贝数型预后最差，MSI发生率约26%-33%，是分子分型中的重要亚型。随后根据检测方法的不同及临床需要也有不同的分型方法，如ProMisE分型[12]和TransPORTEC分型[13]。在2022年，NCCN指南首次推荐临床上对子宫内膜癌进行分子分型，但是分子分型的内容并未完全融入到临床实践中[14, 15]。在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中，分子分型已被纳入到风险分组中，不同于传统治疗选择，术后的辅助治疗可以按照风险分组进行推荐[16, 17]。2022年的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对于子宫内膜癌进行MSI检测，然后根据患者的分子亚型进行了二线用药推荐。比如对于MSI-H或肿瘤高突变负荷（TMB-H）子宫内膜癌患者推荐用帕博利珠单抗，对于非MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者推荐用帕博利珠单抗联合仓伐替尼等。
对于晚期或者复发性子宫内膜癌患者的治疗来说，免疫治疗联合抗血管生成药物展现出来良好的协同作用。抗血管生成药物可以重塑肿瘤血管，减轻免疫抑制状态，通过与PD-1/PD-L1单抗的联用，可以进一步改善免疫微环境，促进免疫效应细胞激活，提高抗肿瘤疗效。已有的临床试验也证实了两者联合应用的有效性。
目前正在进行的临床试验也在探究免疫药物在晚期或者复发性子宫内膜癌患者中一线治疗的有效性，如KEYNOTE-C93试验，这是一项随机、开放标签III期研究，旨在对比帕博利珠单抗和传统化疗方案在晚期或者复发性子宫内膜癌患者中一线应用的效果。还有DOMENICA研究，这也是一项随机、开放标签III期研究，旨在对比多塔利单抗和传统化疗方案在MSI-H/dMMR晚期或者复发性子宫内膜癌患者中一线应用的效果。随着这些临床试验结果的公布及新型免疫药物的问世，免疫联合靶向或者化疗，甚至免疫单药是否可以成为某些特定亚型晚期或者复发性子宫内膜癌患者一线治疗呢？让我们拭目以待。
[1] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1): 17-48.
[2] 郑荣寿，张思维，孙可欣，陈茹，王少明，李荔，曾红梅，魏文强，郝捷: 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志 2023;45(3): 212-220.
[3] Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.: Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl) 2022;135(5): 584-590.
[4] Huijgens AN, Mertens HJ: Factors predicting recurrent endometrial cancer. Facts Views Vis Obgyn 2013;5(3): 179-186.
[5] Alba J, D'Abramo M: The Full Model of the pMHC-TCR-CD3 Complex: A Structural and Dynamical Characterization of Bound and Unbound States. Cells 2022;11(4).
[6] 向阳，宗丽菊: 免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用现状及展望. 中国实用妇科与产科杂志 2019;35(1): 17-22.
[7] Ackroyd SA, Huang ES, Kurnit KC, Lee NK: Pembrolizumab and lenvatinib versus carboplatin and paclitaxel as first-line therapy for advanced or recurrent endometrial cancer: A Markov analysis. Gynecol Oncol 2021;162(2): 249-255.
[8] Makker V, Colombo N, Casado Herraez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al.: Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2022;386(5): 437-448.
[9] O'Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, Marabelle A, Hansen AR, De Jesus Acosta A, et al.: Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol 2022;40(7): 752-761.
[10] Oaknin A, Gilbert L, Tinker AV, Brown J, Mathews C, Press J, et al.: Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer 2022;10(1).
[11] Cancer Genome Atlas Research N, Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, et al.: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497(7447): 67-73.
[12] Talhouk A, Hoang LN, McConechy MK, Nakonechny Q, Leo J, Cheng A, et al.: Molecular classification of endometrial carcinoma on diagnostic specimens is highly concordant with final hysterectomy: Earlier prognostic information to guide treatment. Gynecol Oncol 2016;143(1): 46-53.
[13] Stelloo E, Bosse T, Nout RA, MacKay HJ, Church DN, Nijman HW, et al.: Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod Pathol 2015;28(6): 836-844.
[14] Abu-Rustum N, Yashar C, Arend R, Barber E, Bradley K, Brooks R, et al.: Uterine Neoplasms, Version 1.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2023;21(2): 181-209.
[15] 谢玲玲，林仲秋: 《2023 NCCN子宫肿瘤床实践指南（第1版）》解读. 中国实用妇科与产科杂志 2023;39(2): 197-203.
[16] Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL, Giornelli G, Harter P, Joly F, et al.: Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(9): 860-877.
[17] 王晶，袁江静，王玉东: 2022欧洲肿瘤内科学会《子宫内膜癌临床实践指南》解读. 中国实用妇科与产科杂志 2022;38(8): 827-829.
苏公网安备 32059002004080号
