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【35under35】张均辉医生：以需求为导向，推动科研转化落地临床实践

2023年08月22日

作者：张均辉

医院：重庆大学附属肿瘤医院

张均辉

主治医师

重庆大学附属肿瘤医院老年肿瘤科
医学博士
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会首届全国委员
重庆市中西医结合学会老年肿瘤专委会副主任委员
重庆抗癌协会化疗专委会委员
重庆市医药生物技术协会肿瘤临床试验专委会委员
主要研究方向：肺癌的综合诊疗及临床转化研究、糖尿病等慢性病及其并发症的发病机制及防治、癌症疼痛及营养治疗策略
主持国家及省部级课题2项，参与国家及省部级科研项目多项，以第一作者/通讯作者发表SCI论文9篇
撰写专著2部（副主编）、授权专利5项
先后参与Autophagy、Frontiers in Pharmacology、Burns & Trauma、Journal of Modern Medical Oncology、中华烧伤杂志等知名期刊的审稿

我国长期鼓励科技创新，坚持科教兴国战略。为更好地实施“健康中国2030”计划，进一步推动临床医学高质量发展，促进人民健康保障，近年来我国在医学科研方面也不断增加投入，不断有新的突破性科研成果现世，但科研成果回归临床并满足临床需求、推动科研成果转化落地是一个复杂的过程，需要跨学科合作和多方面的努力。同时，与临床医生和医疗团队的密切合作和沟通也是非常重要的，以确保科研成果能够真正解决临床问题并得到应用。我认为主要需从以下几个方面进行：
一、结合临床实践，深刻理解并掌握临床具体的需求
以肺癌为例，我认为目前肺癌的诊治主要有以下几个方面的需求：
（1）早期诊断：肺癌早期往往没有明显的症状，导致很多患者在晚期才被诊断出来。因此，迫切地需要开发更准确、敏感的早期肺癌诊断方法，例如基于血液标志物或影像学技术的筛查方法。（2）靶向治疗：肺癌的分子特征具有很大的异质性，不同患者的肿瘤可能具有不同的靶点。因此，需要开发更多的靶向治疗药物，以满足不同亚型肺癌患者的治疗需求。（3）免疫治疗：免疫治疗是近年来肺癌治疗的重要突破，但仍有许多患者对免疫治疗不敏感或耐药。因此，需要深入研究免疫治疗机制，开发新的免疫治疗策略，提高免疫治疗的有效率。（4）个体化治疗：由于每个患者的肺癌特征不同，因此需要根据患者的基因型、表型等个体化信息，制定个体化的治疗方案。这需要开发更多的个体化医疗技术和方法。（5）术后康复：肺癌手术后的康复是一个重要的临床需求。需要开发更多的康复方案和方法，帮助患者恢复身体功能，提高生活质量。
二、基于临床需求，开展探索性科研，探索新的技术、方法或治疗策略
以肺癌研究为例，可以研究新的肺癌标志物，开发更准确的肺癌诊断方法；或者研究肺癌的分子特征，以实现个体化治疗。
（1）开发适宜的临床前研究模型，包括细胞系、患者来源的类器官(PDO)和小鼠模型，将有助于发现肿瘤发生机制和药物靶点。细胞系具有出高成功率、高重复性和低成本的优势，但这些同质癌细胞无法形成与患者来源肿瘤相似的肿瘤微环境。与细胞系相比，PDO可能是一个理想的体外模型，因为其在很大程度上保留了组织学和遗传学特征，并且比病人来源的异种移植(PDX)需要更少的时间来建立。小鼠模型主要包括基因工程小鼠模型(GEMM)和PDX。GEMM主要优势在于携带核心通路的基因变异，从而部分再现临床表型。相比之下，据报道PDX可以更好地保留原始肿瘤的异质性，而GEMM和PDX的应用都受到长潜伏期和不完全外显的限制。
（2）采用新兴科技手段揭示致癌机制：整合基因组学、转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多维信息，揭示相互作用网络。NGS已广泛用于肺癌，尤其是罕见肺癌的研究，而单细胞测序可以作为补充工具，在单细胞分辨率下实现ITH和免疫微环境的无偏倚分析。迄今为止，单细胞RNA测序已经在一些罕见的肺癌中进行，如PSC和肺LEC。利用对肺癌的单细胞分析可以提供新的分子见解。此外，蛋白质作为病理过程的实际执行者和基因型与表型之间的桥梁，凸显了蛋白质组学的作用。以质谱为核心的传统蛋白质组学在不久的将来将向深入单细胞和单分子测序方向发展，以补充单细胞基因组学和转录组学随着越来越多的分子调控网络被发现，基于不同临床前模型的研究对于验证癌基因以及阐明基因型和表型之间的关系是不可或缺的。
（3）创新临床研究方案：
首先，需要更多临床病例被纳入肺癌的临床试验，并给出每个亚型的详细结果。其次，传统临床试验可以通过其他策略改进，如多中心招募、析因设计和适应性设计(如优化纳入人数较少、改变结局指标的贝叶斯分析方法)。在此基础上，对癌症生物学的更深入了解可能会拓宽纳入标准并促进新的临床试验设计。例如篮子试验和伞式试验。NCI-MATCH试验是迄今为止最大的一个篮子试验，其允许患者基于基因变异接受治疗，无论癌症类型如何。第三，如果前瞻性试验受到患者稀缺的阻碍，那么应将真实世界数据视为有价值的资源，作为预设的外部对照。电子病历的改进有望使大规模多中心观察性研究得以开展。
三、加强资源整合，推动临床转化：首先，优化临床注册，提供肺癌的病理、治疗和标本等数据，有助于建立临床前模型和进行多组学分析等前沿研究；其次，应该建立基础和临床资源共享的平台，为更好的临床决策提供有价值的信息，协助多中心合作以便招募患者参加临床试验；再则，加强临床医学与流行病学、统计学、卫生事业管理学等多学科交叉融合，提高临床医学的质量，推动转化落地。