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【35under35】郑方超医生：直曲相后先，心手始两得----SONIA（BOOG 2017-03）试验主要结局分析解读：HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂最佳应用时机

2023年08月22日

作者：郑方超

医院：山东省肿瘤医院

郑方超

主治医师

山东省肿瘤医院乳腺内科
中国临床肿瘤学会(CSCO)会员
主要从事乳腺癌的内科诊治及转化研究
至今以第一作者或共同一作在NEJM/BCRT/JHO/Biomarker Research等杂志发表SCI论文11篇，10分以上5篇，总累计影响因子200+。
主持山东省“泰山学者青年专家”项目1项，山东省自然科学基金1项，山东省肿瘤医院“启航计划”1项，多项研究成果在ASCO/ESMO-BC/CCO等国内、外会议展示。

SONIA临床试验研究背景

研究者发起的3期、随机SONIA临床试验，旨在评估HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者，一线/或二线应用CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）的有效性、安全性以及其成本效益。既往研究已证实CDK4/6i联合ET（作为一线方案或二线方案）均改善HR+/HER2-ABC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管与二线使用相比，一线使用CDK4/6i的长期毒性和成本增加；但是，大多数国际指南仍建议一线使用CDK4/6i。然而，目前尚缺乏一线CDK4/6i治疗优于二线治疗的证据。

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研究方法

本研究共纳入来自74家（荷兰）医院的绝经前/或绝经后的1050例HR+/HER2-ABC患者，既往未接受治疗、有可测量或可评估靶病灶、ECOG评分0-2。允许接受过（新）辅助治疗（非甾体芳香酶抑制剂[NSAI]治疗后的无病间期>12个月）。纳入患者按照1:1的比例随机分配至队列A（一线NSAI+CDK4/6i方案，进展后应用氟维司群[F]单药方案）或队列B（一线NSAI方案，进展后应用F+CDK4/6i方案）。随机分配前，根据医生选择的CDK4/6i方案（阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利）对患者进行分层。主要研究终点是二线治疗后患者的无进展生存期（PFS2，即：从随机化开始到第二次疾病进展或死亡）；次要终点包括总生存期（OS）、药物安全性、患者生活质量和成本效益。

研究结果

在中位随访37.7个月后（数据截点2022年12月1日），队列A的中位PFS2为31.0个月，队列B为中位PFS2为27.8个月（HR 0.89，95%CI=0.75-1.04；P=0.14）。预后情况在预设的亚组中一致，且ET+CDK4/6i方案安全。队列A中CDK4/6i治疗的中位时间为24.7个月，队列B为8.3个月。3级及以上不良事件：队列A为2778例，队列B为1620例。

研究结论

在HR+/HER2-ABC患者中，一线应用CDK4/6i+ET方案与二线应用相比，没有统计学及临床意义上的PFS获益。但是，一线应用CDK4/6i+ET方案延长CDK4/6i治疗时间16.4个月，同时增加药物毒性及治疗相关费用。因此，二线应用CDK4/6i联合方案可能是大多数患者的首选治疗方案。

研究解读及治疗思考

在HR+/HER2-ABC患者中，CDK4/6i一线治疗后不可避免的发生CDK4/6i耐药。虽然，多数指南推荐一线应用CDK4/6i，临床实践中确会遇到一些患者一线未应用CDK4/6i，那么一线CDK4/6i+ET方案与二线应用是否有生存差异？SONIA试验证实：一线应用CDK4/6i+ET方案与二线应用相比，其PFS和OS无差异。但是，一线应用CDK4/6i+ET方案延长CDK4/6i的治疗时间，达16.4个月，进而增加药物毒性及治疗费用。
SONIA临床试验的公布，给以下二线应用CDK4/6i的临床实践带来证据支持。1、既往一线未能应用CDK4/6i，是否二线补充CDK4/6i能带来同样的生存获益？从SONIA试验结果我们可以得到明确答案二线与一线应用CDK4/6i，生存结局相同；2、药物可及性问题。因种种原因导致的目前无法及时应用CDK4/6i的治疗方案选择？从SONIA试验我们可以看到先行AI治疗的可能选择。3、CDK4/6i药物副作用问题。一线CDK4/6i较二线CDK4/6i有更高的3级以上不良事件。一线CDK4/6i的PFS1更优，因此接受更久的CDK4/6i双药联合治疗。（2782事件数vs.1620事件数）
虽然，SONIA临床试验公布的结果显示，一线或二线应用CDK4/6i的预后无差异；但是，结合既往多项CDK4/6i的研究（PALOMA、MONARCH、MONALESSA、DAWNA等系列研究）以及国、内外指南对于CDK4/6i方案的一线推荐。提醒我们也应谨慎解读单一临床试验结局。1、SONIA试验方案与实际临床方案问题。SONIA试验设计与真实世界中临床方案的可选方案并不完全相同，一线CDK4/6i进展后，除了氟维司群单药治疗方案外，目前临床可选用的治疗方案较多，比如：另一种CDK4/6i联合内分泌药物治疗（MAINTAIN临床试验）；针对PI3K/AKT/mTOR通路相关的药物（PI3K抑制剂阿培利司、AKT抑制剂capivasertib、mTOR抑制剂依维莫司等）；新型表观遗传抑制剂西达本胺（ACE临床试验），以及新型的抗体偶联药（ADC类药物）、传统的化疗药等等。2、CDK4/6i药物种类问题。上述研究纳入的CDK4/6i主要是哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利，且主要为哌柏西利（占比91%），亦未纳入达尔西利。因此该研究的结果是否适用所有的CDK4/6i仍需进一步佐证。3、人群耐受性问题。二线应用CDK4/6i的患者是否有更差的耐受性，导致发生更多的药物减量甚至停药情况，进而影响的患者预后情况。4、随访时间问题。截至2023年随访数据（中位37.3月随访），一线CDK4/6i与二线CDK4/6i两组的PFS无统计学差异，但是，我们可以看到PFS2在两组的差值（Δ值=10.5月）。因此，我们也期待进一步的随访时间带来的生存结局。5、事件数问题。虽然试验显示一线CDK4/6i较二线CDK4/6i有更高的3级以上不良事件，但是考虑本研究中一线CDK4/6i治疗已完成，二线CDK4/6i治疗正在进行，部分事件数未报道，因此还需谨慎解读事件数差异。
综上，SONIA试验在一定程度上说明一线或二线应用CDK4/6i对预后影响无差异。非一线应用CDK4/6i方案也为某些情景下的治疗带来新的证据，如：对于暂时无法耐受CDK4/6i治疗的患者、暂时不能保证药物可能性的患者、以及目前恐惧CDK4/6i的患者等等。同时，我们期待未来更多的临床试验或真实世界的结论去明确，在HR+/HER2-ABC患者中，一线应用CDK4/6i与二线应用CDK4/6i的生存差异。

参考文献

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2. Gabe S. Sonke, et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA1000-LBA1000.
3. Kalinsky K, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24):4004-4013.
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