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【35under35】潘扬勋医生:小肝癌多学科微创治疗进展

2023年08月21日
作者:潘扬勋
医院:中山大学肿瘤防治中心

 

潘扬勋
住院医师、助理研究员

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科 住院医师
医学博士 临床博士后
华南肿瘤学国家重点实验室助理研究员
瑞典卡罗琳斯卡学院(Karolinska Institute) 联合培养博士研究生
主要研究方向是肝癌的多学科综合治疗和肿瘤微环境
2017年美国印第安纳大学Simon Cancer Center交流
2022年中山大学优秀毕业生
广东省器官移植与技术协会肝癌多学科综合治疗专业委员会 秘书长
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会 委员
广东省基层医学会转移性肝癌专业委员会 委员
近5年以第一/共同第一及通讯/共同通讯作者在Cancer Comm、Front Imm、Cancers、Eur J Surg Onco、Int Immunopharmacol、 Ann Surg Oncol 、Surgery、 J Hepatocell Carcinoma和Front Onco等杂志发表SCI论文多篇,累计影响因子超过100分。
任SCI期刊Int J Surg、J Cancer Res Clin Oncol、Front Onco、Sci Rep、Cancer Bio、 World J Surg Oncol 、J Int Med Res 审稿人
在韩国A-PHPBA年会和芝加哥ILCA年会上进行口头报告和壁报交流


近年来,随着人们健康意识的提高,早期原发性肝癌(以下简称“小肝癌”)的诊出也越来越多;同时针对小肝癌的治疗手段增多、治疗效果改善,患者的生存时间和生活质量也有显著提高。通过对肝癌高危人群的定期体检及健康宣教等手段,很多临床小肝癌患者可以较早的被发现,并接受根治性治疗。不仅如此,目前小肝癌外科治疗效果比较满意,如何有效减少手术的创伤,合理应用各种微创的治疗手段达到最好治疗效果的同时,最大限度地延长患者的生存时间,提高生存质量是目前关注的重点。

一、关于小肝癌的定义

对于小肝癌的定义还存在争议,目前多采用著名的米兰(Milan)标准:单个肿瘤直径不超过5cm;多发肿瘤数目≤3个,其中最大直径≤3cm;不伴有血管及淋巴结的侵犯;也就是临床工作中常说的巴塞罗那分期(BCLC)中的部分A期或者中国肝癌分期(CNLC)IA和部分IB期1–3。结合我国肝癌患者的情况,我国大多数临床工作者倾向于将肿瘤最大直径<5cm作为小肝癌的定义3。目前,我国的肝癌

乙肝相关性肝癌为主,每年约有36.5万人被确诊肝癌,这其中小肝癌约占35-40%,这些患者能够接受根治性的治疗,并且也有超过半数的患者生存时间达到5年以上3,4因此,要提高肝癌的疗效,对于有肝癌高危因素的人群的早诊早治尤为重要。

图片5.png图1 中国肝癌治疗临床分期(CNLC)3

小肝癌的多学科微创治疗策略的制定主要受到肿瘤位置、肝功能、患者意愿以及医疗资源可及性等因素的影响。因而,结合多学科意见,对小肝癌患者的治疗方案进行优化,在保证治疗效果的同时选择损伤较小的治疗方案,对于提高患者的生存时间和生活质量尤为重要。

二、小肝癌的微创手术治疗

1.常规腹腔镜手术

目前肝切除术仍然是小肝癌根治性治疗的主要选择,存在手术适应症的病人接受肝切除术可以获得较为理想的治疗效果。由于我国肝癌病人有80%-90%合并有肝硬化,考虑到患者肝功能的保留,在小肝癌切除方式上多采用局部切除、亚段切除或肝段切除。腹腔镜肝切除术(laparoscopic hepatectomy,LH)与开腹肝切除术(open hepatectomy,OH)相比,以其手术切口小、出血少、术后恢复快及全身反应轻等特点,在制定小肝癌手术治疗策略时更受到青睐。目前,已经有多个研究证明LH和OH在治疗肝癌的近期和远期疗效相当5–8。并且,在一项由Yoon等人进行的研究中,即使切除一些位置比较困难的肿瘤时(如肝右叶肿物等),LH与OH相比具有相近的安全性和远期总生存率(OS;P=0.645)和无病生存率(DFS;P=0.090)5因此,LH在治疗小肝癌患者时,在OS、DFS及术后并发症等方可以达到和OH同样的效果,并且具有更少的住院时间、较低的并发症发生率和短期死亡率等优点;故而在对满足条件的小肝癌病人行手术切除时,可优先考虑LH。

2.单孔腹腔镜手术

近年来出于减少伤口和美观的需求,许多常规孔腹腔镜手术逐步优化为单孔腹腔镜手术9。在肝脏外科方面,已经有较为成熟的器械和技术支持肝脏良性病变进行单孔腹腔镜治疗10。Kobayashi等首先于2010年报道了1例单孔腹腔镜左肝切除术,初步证明了单孔腹腔镜技术在肝癌手术治疗中的可行性11。随后陆续有研究针对肝脏左外叶的肿瘤行单孔腹腔镜切除的可行性进行探讨,进一步证实了其可行性12

图2 单孔腹腔镜肝癌切除术13

三、小肝癌的消融治疗

1.经皮射频消融

射频消融(RFA)治疗是目前应用最多、研究最多、疗效最确切的小肝癌局部治疗手段之一;其也被列为小肝癌的根治性治疗方法之一。Livraghi等人在2008年已经提出RFA在小肝癌治疗方面是安全可行的,其5年存活率可达68.5%,能够与手术切除的疗效相当14。在随后的更进一步研究中

Shiina报道了对1170例符合Milan标准的原发性肝癌患者的临床资料进行回顾性分析,平均随访38.2个月,5年生存率也达到60.2%15。Peng等人的一项回顾性研究数据分析指出,对于直径不超过2cm的小肝癌病人(n=71)RFA术后5年存活率为71.9%16目前针对RFA的多个临床研究也显示17–19,对于直径不超过3cm的小肝癌,RFA可以得到与手术相近的效果,在对于肝硬化较重,手术后残肝体积不足的患者,RFA可以在对肝功能影响较小的情况下达到根治的目的;而对于直径在3-5cm的小肝癌,尽管半数研究认为两者长期存活率差异比较无统计学意义,但RFA治疗后的复发率明显较高,对于此类小肝癌往往需要进行反复多次的消融,在操作上有很大的难度,而且不可避免地会存在消融不完全。

2.经皮微波消融

近年来,随着消融设备的进步,微波消融(MWA)技术也逐渐在肝脏肿瘤的治疗中广泛应用。与RFA的治疗原理相似,MWA相比于RFA能够提供更大的细胞坏死范围,能够在消融目标内产生更高、更稳定的消融温度并且受到周围血管热沉效应的影响较小20–23。在RFA疗效已经被大量研究证明的今天,MWA作为RFA治疗小肝癌的平替治疗的疗效也被充分证明;相比于RFA,MWA对于直径在3-5cm的小肝癌可以达到更加稳定的控制效果24,25。因此,对于有丰富RFA治疗经验的临床工作者,使用MWA可以对较大直径的小肝癌达到更理想的控制效果,但需要注意MWA更大消融范围可能对肝脏重要结构的损伤。123.png

图3 经皮射频消融(上)和微波消融(下)治疗26

3.腹腔镜辅助下小肝癌消融治疗

此外,目前虽然经皮超声或CT引导下的RFA是主要的治疗模式,但腹腔镜辅助下的局部消融治疗也在小肝癌的治疗中起着重要的作用。1997年Siperstein等完成了首例腹腔镜RFA后,多国学者也开始选择性地开展腹腔镜RFA治疗27,28术中借助RFA治疗小肝癌兼具腹腔镜和RFA的优点,在直视下消融能够保证消融的效果,并且有助于患者术后疼痛缓解,减少因切除引起的并发症;同时,不完全消融率低,DFS和OS高,是一种安全微创、疗效确切的肝癌治疗方法,值得临床推广。

四、小肝癌的介入治疗

肝动脉栓塞化疗(TACE)相比于肝移植术、肝切除术和RFA等根治性治疗而言,是对于小肝癌进行局部控制的姑息性治疗。尽管已经有研究报道对于符合Milan标准的小肝癌患者接受RFA或者TACE作为一线治疗可以获得相似的疗效;但是考虑到医学伦理问题,TACE治疗难以作为小肝癌患者的一线治疗29。目前,随着微导管技术的发展,超选择肝动脉栓塞化疗成为可能。Golfieri等报道67例患者的122个小于5cm的肝癌接受TACE桥接治疗,在肝移植术后对病灶进行病理学诊断结果显示,53.5%患者接受超选TACE治疗后肿瘤坏死率(75.1% vs. 52.8%,P=0.020)及完全坏死率(53.8% vs. 29.8,P=0.013)均明显高于非超选TACE30因此,对于暂时无法耐受手术治疗的患者以及需要桥接治疗等待肝移植的患者,超选择TACE能够对小肝癌提供充分的控制,为将来根治性治疗创造条件。

图5 小肝癌的肝动脉栓塞化疗26

此外,单纯的TACE治疗肝癌,病灶坏死率仅20%左右;而反复TACE治疗易对正常肝实质造成损害。目前,在TACE对小肝癌进行整体治疗的基础上,3-4周后在肝脏组织廓清后行局部RFA治疗是被广泛应用的序贯治疗方案(TACE-RFA)。对于3-5cm的肝癌,TACE-RFA较单独RFA能更好地降低肿瘤的局部进展,其3年的肿瘤局部进展发生率是单独RFA治疗的1/631。不仅如此,单个肿瘤不超过7cm的患者行TACE-RFA也较单独RFA治疗能够明显提高OS约30%32。而有趣的是,对于直径小于3cm的小肝癌TACE-RFA和RFA在局部肿瘤进展率,OS和无肿瘤相关事件发生率等指标上两者没有差异33。这可能是因为:一方面,小于3cm的小肝癌在一定程度上仍依赖门脉血供,对TACE栓塞肿瘤动脉血管的效能可能不明显;另一方面,对于TACE治疗收益较大的肝癌微小播散的可能性在肝癌较小的时候发生率也较低,可能观察不到明显的效果。因此,对于大于3cm的小肝癌,TACE-RFA可以降低肿瘤的复发率,达到更好的治疗效果。但是,对于小于3cm的肿瘤,考虑到发生微小播散的概率较小,TACE-RFA治疗并不能明显提高治疗效果。

五、小肝癌的体外放射治疗

体外放射治疗是肝癌的重要局部治疗手段之一,以往的二维放疗技术不能精确设计靶区,放疗剂量达不到根治剂量,疗效差且毒副作用大;近年来,随着放射治疗设备的进步,临床上已经开始使用调强放射治疗(IMRT)、体部立体定向放射治疗(SBRT)、四维计算机断层扫描等更加精准的技术34,35。不宜手术切除且伴有肝硬化的小肝癌患者可以通过体外放疗这种无创的治疗方式获得与可观的肿瘤控制率36。在与RFA的比较中,SBRT表现出和RFA相当的局部控制率,高达80-90%;并且SBRT和RFA相比,受到术者技术和经验的影响较小,对于一些位置刁钻的肿瘤也能达到不错的效果19,37–40

图片9.png图6 小肝癌的体部立体定向放射治疗41

受此启发,不少研究者已经在小肝癌患者中开展了前瞻性随机对照试验,希望可以提高SBRT在肝癌指南中的地位。在2023年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,我国研究者报道了针对复发性小肝癌接受RFA或者SBRT的随机对照试验,目前结果显示接受RFA和SBRT治疗的治疗相关不良反应没有显著差异;目前该研究已经结束入组,进入到了随访阶段,我们也期待着明年长期随访结果的揭露42

六、总结和思考

随着人民生活水平和健康意识的提高,小肝癌的诊断率也在不断提高。对于乙肝相关性小肝癌,长期坚持抗病毒治疗依旧是防治其发生和巩固治疗效果的重要手段。微创治疗作为小肝癌治疗的发展趋势,越来越多可供选择的治疗手段不断出现,因此,结合多学科意见对治疗方案进行优化选择显得尤为重要。目前,手术切除经过发展,已经可以完整切除肿瘤,符合根治性治疗的标准。而腹腔镜手术既能完整切除肿瘤,又能达到微创的目的,结合术中射频消融术,使得一些特殊位置的肿瘤也可以得到根除。RFA和MWA对于小肝癌的治疗有着和手术切除相当的效果,其简单、快速、可重复的特点使其具有更宽的应用范围,但肿瘤越大,疗效越差;而联合其他微创治疗手段如TACE或无水酒精注射等,可以有效强化消融效果,扩大其适用范围。TACE治疗作为非早期小肝癌的治疗选择,并没有被作为一线方案应用于小肝癌的治疗,但是其对于小肝癌微小播散的治疗效果仍值得在制定方案时纳入考量。同时,TACE联合其他治疗的微创治疗方案对小肝癌患者的远期价值也值得进一步探索。

在临床工作中,对于小肝癌微创治疗手段的选择,应该视病人的具体情况(包括肝储备功能、肿瘤的大小部位、毗邻结构等)结合多学科意见制定:对于肝功能Child A 级患者,在能够达到根治性治疗标准的前提下,肝右叶中央深部,直径不超过3cm的病例可优先选择RFA或MWA,左叶、右叶下部推荐优先选择LH;多发性小肝癌,直径不超过3cm,则可采取先行TACE的多学科联合治疗方案;对于直径在3-5cm的病例,应根据多学科意见,选择合适的微创治疗或联合治疗方案。需要注意的是,我们不应该为了追求微创治疗而对有开放手术指征的患者进行微创治疗,而对患者生命造成威胁,根据患者的实际情况实施规范化多学科微创治疗才能为患者带来切实的长期获益。
 

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