四川省肿瘤医院头颈放疗三病区
电子科技大学和成都医学院硕士生导师
国家神经疾病医学中心脑胶质瘤MDT西南专科联盟理事会理事
四川省肿瘤学会口腔头颈专委会委员
四川省医促会鼻咽癌专委会委员
四川省医促会人工智能与肿瘤专委会委员
四川省医创会肿瘤免疫分会委员
中国生物医学工程会精确放疗技术分会会员
研究方向：基于深度学习的医学图像分割与智能靶区勾画；鼻咽癌综合治疗的基础与临床
主持国家自然科学基金青年项目1项，主持省部级课题2项，参与省部级课题3项。近3年以第一作或通讯作者发表SCI论文10篇，其中包括放疗领域Top期刊（红皮和绿皮）3篇。
四川省肿瘤医院年度优秀质控员
CONTINUUM研究[1]是PD-1抑制剂联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心、随机对照、III期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心马骏教授于2018年发起，在国内九家大型医院开展，历时4年完成。
该研究将符合入组标准的局部晚期鼻咽癌患者（III-IV期，排除T3-4N0/T3N1）随机分成两组，分别接受标准的吉西他滨联合顺铂（GP）诱导化疗加同期放化疗，另一组则在标准治疗的基础上联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗。信迪利单抗从诱导化疗前的第一天开始进行，每三周一次，共12个周期，包括联合3次诱导、3次同期和6次辅助化疗。
研究总共入组了425例患者，标准治疗组215例，信迪利单抗组210例，中位随访时间为42个月。主要研究结果显示，信迪利单抗组将患者3年的EFS（无事件生存期）从76.0%提高到了86.1%（HR=0.59；P=0.019）。发生复发转移和死亡的风险降低了41%。无远处转移生存和局部区域无复发生存的风险分别降低了48%和43%。在安全性方面，虽然3/4级不良事件（AE）发生率有所增加，但5级AE发生率较低。3/4级免疫治疗相关AE的发生率低于10%，70%患者能够完成研究方案规定的12周期信迪利单抗治疗。总体而言，该研究结果支持信迪力单抗联合诱导化疗+同期放化疗作为高危型局部晚期鼻咽癌的标准治疗。
目前，局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案为诱导化疗联合同期放化疗，然而仍有20%-30%的患者在治疗后的2-3年出现复发或远处转移，这也意味着仍有部分患者的需求未得到满足。免疫治疗的出现为鼻咽癌的治疗带来了新的希望。CAPAIN-1st[2]、JUPITER-2[3]和RATIONALE 309[4]，三项前瞻性临床研究均证实了一线免疫治疗联合化疗能显著提高复发/转移性鼻咽癌患者的无进展生存时间和总生存时间，奠定免疫治疗在复发/转移性鼻咽癌中的地位。然而免疫联合化疗的疗效尚未在局部晚期鼻咽癌中证实。
基于此背景，CONTINUUM研究应运而生，历时4年研究，终于在今年的ASCO报道了这一重磅结果，在诱导化疗续贯同期放化疗这一标准治疗的基础上，联合信迪利单抗免疫治疗可进一步增加疗效，主要表现为EFS的显著提高，尽管OS数据目前尚不成熟，其结果将对临床实践提供重要的指导，也进一步证实了免疫治疗在局部晚期高危型鼻咽癌中的应用价值。
CONTINUUM研究的设计是大胆的且超前的，免疫治疗贯穿于全程治疗中，包括诱导、同期和辅助。在既往局部晚期头颈部鳞癌的临床试验中，KENNOTE-412比较了在标准同步放化疗的基础上联合帕博利珠单抗同步治疗和维持治疗的疗效[5]。遗憾的是，在标准同步放化疗的基础上，联合帕博利珠单抗并为改善局部晚期头颈鳞癌的EFS。与KENNOTE-412设计类似的JAVELIN H&N 100[6]研究也得到了类似的阴性结果。
CONTINUUM研究为什么能取得阳性结果，可能的原因在于：第一，鼻咽癌与头颈部肿瘤不同，鼻咽癌与EB病毒感染有关，免疫源性强，而头颈部肿瘤主要跟吸烟、饮酒和部分HPV感染有关。鼻咽癌的病理类型主要以低分化或未分化的非角化性癌为主，而头颈部肿瘤主要以高分化或中等分化的鳞癌为主。第二，CONTINUUM研究使用了诱导化疗联合免疫治疗这一模式，而头颈部肿瘤的临床试验并未采用诱导化疗或诱导化疗联合免疫治疗。既往研究显示，对肿瘤引流淋巴结的大范围照射可能会损害PD-1抗体引起的免疫反应，因此在放疗前开始使用免疫治疗可能能更好的激活免疫。其次，增加诱导化疗期间的强度，能带来更大的肿瘤退缩率和病理缓解率。诱导期间达到病理完全缓解的患者，预示着更好的总生存率，这在局部晚期头颈部鳞癌的临床研究中已被证实[7]。麦海强教授在ASCO中报道了一项II期临床研究：对于局部晚期鼻咽癌患者，采用GP联合替雷利珠单抗诱导化疗，其完全缓解率高达41.3%（26/63）,而单纯的GP化疗，完全缓解率仅为11.1%[8]。在临床实践中，我们也观察到了这一现象。第三，CONTINUUM研究中诱导化疗方案选择的是GP，研究表明GP化疗可激活一种位于三级淋巴结构的固有的B细胞样为主的（innate-like B cell (ILB)）抗肿瘤免疫反应[9]，与免疫药物联合，可能能进一步增加疗效。
CONTINUUM研究在标准治疗的基础上增加了12个周期的免疫治疗，这无疑也给患者增加了治疗负担、经济负担和毒副反应。虽然该研究纳入的都是复发、转移高危型鼻咽癌患者，但这类患者是不是都需要如此高强度的治疗？在一些局部晚期鼻咽癌“减毒”治疗的临床试验中，我们发现，比如经诱导化疗后，部分患者可采用省略顺铂同步的单纯调强放疗[10]；在诱导化疗达到CR和血浆EBV拷贝数降为零的患者中，可以降低原发灶放疗剂量[11]。因此，基于CONTINUUM研究，我们也应该思考免疫治疗的联合使用方式，包括使用的时机、合适的疗程，以及如何通过肿瘤标志物筛选获益的患者。换句话说，这里面有真正从高强度治疗中获益的患者，有“陪跑”的患者着，也有不获益的患者。正如CONTINUUM研究所发现的，低危患者（N1）更能从强化治疗方案中获益。
另外，从药物成本效应方面考虑，我们也需要筛选实实在在的获益人群，既要保证肿瘤治疗的效果好，也要保证经济毒性低，这有待于后续的数据分析。
几乎所有的鼻咽癌患者均高表达PD-1，如何筛选可靠的免疫疗效预测分子标志物是未来发展的重要方向。在Xu等人的研究中[12]，基线血浆EBV拷贝数及其动态变化可作为免疫疗效的监测指标，但尚不能作为免疫治疗获益人群的筛选指标。在RATIONAL-309研究中[4]，研究者发现具有特定基因表达谱的“热肿瘤”患者可能更能从免疫治疗中获益，可作为潜在的获益人群筛选指标。CONTINUUM研究中在有三级淋巴结构（TLS）的患者中观察到信迪利单抗加入带来的益处（HR 0.18；95% CI，0.04-0.81；p=0.011），但在没有TLS的患者中没有观察到（HR 0.94；95% CI，0.50-1.76；p=0.85）。2020年，包括美国MD安德森癌症中心、法国国家健康与医学研究院和瑞典隆德大学癌症研究中心在内的三个独立研究团队，背靠背在《Nature》上发表了三篇关于三级淋巴结构（TLS）的研究成果，他们共同认为：肿瘤组织中的B细胞和成熟的三级淋巴结构，是免疫治疗的重要组成部分，其浸润情况决定患者能否从免疫治疗中获益[13-15]。近日，马骏教授团队通过对鼻咽癌肿瘤免疫微环境的单细胞RNA测序，揭露了ILB比例可作为一种分子标志物预测GP或GP联合免疫治疗局部晚期鼻咽癌的疗效[9]。这些研究均证实了在鼻咽癌治疗中以B细胞为核心的抗肿瘤免疫网络，鉴定了ILB及三级淋巴结构可作为筛选GP联合免疫治疗中获益人群的分子标志物，为进一步指导鼻咽癌精准化疗和免疫治疗提供了重要依据。另外，也有学者对鼻咽癌进行了分子分型，将其划分为上皮癌（epithelial carcinoma (EC)），肉瘤样癌（sarcomatoid carcinoma (SC)）和混合性肉瘤样上皮癌（mixed sarcomatoid-epithelial carcinoma (MSEC)），研究发现EC型对EGFR靶向药物更敏感，SC和MSEC型对微观抑制剂更敏感[16]。鼻咽癌的分子分型与免疫治疗有没有关系，能否作为一种新分子标志物，也是未来探索的一个方向[17]。CONTINUUM研究也收集了很多患者的标本，正在开展进一步的肿瘤标志物研究，期待能更好的指导局部晚期鼻咽癌的免疫治疗。
相对于既往局部晚期鼻咽癌的标准治疗，CONTINUUM研究的系统治疗强度是最大的，在如此高强度的系统治疗下，能否降低照射范围或者放疗剂量是值得进一步探索的。在局部晚期头颈部鳞癌的临床试验中，免疫联合同步放化疗均以阴性结果告终[5, 6]，其可能得原因在于大范围的和长时间的分割照射破坏了大量的淋巴细胞，机体免疫功能受到抑制，免疫药物治疗不能起到很好的协同效应。CONTINUUM研究同样面临着此类问题，这也启示我们是否需要改变放疗的策略。目前在头颈部鳞癌和鼻咽癌中，已有学者开始探索缩小颈部预防照射范围的临床研究[18, 19]，也包括我们的早期鼻咽癌省略低危淋巴引流区的可见淋巴结照射临床研究（VNRT）（ChiCTR2300067783）。缩小淋巴结照射范围，对于保留机体的免疫功能，增加免疫药物的协同效应可能有一定的帮助，有待于临床研究进一步证实。
CONTINUUM研究是划时代的，是免疫治疗前移至诱导阶段的一个重大突破：首次证实了免疫治疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的临床价值，并开启了鼻咽癌免疫治疗的新格局。CONTINUUM研究也是在新冠疫情环境下完成的，其艰辛程度可想而知，这里再次祝贺马骏教授及其参与团队成员。另外，本文仅代表个人观点，如有不当之处，请各位评委批评指正。
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