浙江省肿瘤医院 乳腺外科
乳腺外科科主任助理
乳腺外科104病区国家级青年文明号号长
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会秘书
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会委员
浙江省数理医学学会新型生物标志物专业委员会青年委员会委员
从事乳腺癌外科治疗及临床转化研究，至今已发表相关论文17篇，主持院国家自然科学基金培育基金1项。
HR+HER2-是临床最常见的乳腺癌亚型，患者人数约占所有乳腺癌的一半，针对这一群体的治疗，内分泌药物一直占领着基石地位。虽然相比其他亚型，HR+HER2-患者的预后较好，但是仍有约三分之一会出现复发转移。近年来，CDK4/6抑制剂是内分泌药物界的新星，该类型的药物能选择性地抑制CDK4/6激酶活性，阻滞细胞周期从G1期到S期的转化，进而抑制恶性肿瘤细胞的无限增殖。在晚期阶段，一系列CDK4/6抑制剂相关的临床研究已经不负众望，取得了令人欣喜的结果。在这一前提下，该类型的药物进一步朝向早期辅助强化治疗发起了进阶挑战。
结合我国国情，患者可及的CDK4/6抑制剂有如下4种：哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利。鉴于目前尚无各药头对头的临床研究，究竟CDK4/6抑制剂哪家强？作为临床医生，我们该如何为站在四岔路口的患者指明方向？这确实成为了一个临床上困扰医患双方的话题。
首先，我们先来梳理一下各CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的相关临床研究。
按研究开展时间排序，哌柏西利一马当先。其相关研究PENELOPE-B是一项随机、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床研究，2014年2月至2017年12月纳入11个国家221个中心共1250例接受含紫杉类新辅助化疗后仍有残留侵袭性病灶, 且具有复发高风险（CPS-EG评分≥3或2且ypN +）的HR+/HER2-乳腺癌患者。入组患者按1:1比例随机分配接受内分泌治疗±哌柏西利治疗（ET±P, P: 1年，125mg po QD d1-21，28天一周期）。旨在评估在内分泌治疗基础上增加1年哌柏西利的疗效。中位随访42.8个月后，两组3年iDFS相似（ET+P 81.2% vs ET 77.7%，HR=0.93，P=0.525），并不支持1年哌柏西利的强化治疗。但研究提示药物具有预期的安全性，并且研究完成率高达92%。另一项重要研究PALLAS，是一项多中心、开放标签、随机III期研究，从2015年9月至2018年11月，纳入21个国家406个中心5761例的II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者。入组患者按1:1比例随机分配接受内分泌治疗±哌柏西利治疗（ET±P, P: 2年，125mg po QD d1-21，28天一周期）。主要研究终点为ITT人群的iDFS，次要研究终点包括DRFS、LRRFS、OS、安全性等。中位随访31个月后，两组的4年iDFS 相似（ET+P 84.2% vs ET 84.5%，HR=0.96，P=0.65），其他次要终点也未见统计学差异。研究中约44.9%的患者未完成2年的哌柏西利治疗，主要原因是因为中性粒细胞减少，这也是研究中最常见的副作用之一。
阿贝西利是继哌柏西利后在我国上市的第二款CDK4/6抑制剂。其相关的monarchE研究是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，来自全球38个国家600多个中心，从2017年7月至2019年8月共入组5637例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者（入组分为两个队列。队列1，入组人群占91%：淋巴结4枚及以上阳性或1-3枚阳性伴有组织学3级或肿块5cm及以上；队列2，入组人群占9%：淋巴结1-3枚转移，且Ki67≥20%），按1:1随机分配至内分泌治疗±阿贝西利治疗（ET±A, A: 2年，150mg po BID）。主要研究终点为ITT人群的iDFS，次要终点包括Ki-67≥20%人群iDFS、DRFS、OS、安全性等。中位随访42个月的结果表明，联合阿贝西利能显著改善iDFS（4年iDFS ET+A 85.8% vs ET 79.4%，HR=0.664，P=＜0.0001）和DRFS（4年iDFS ET+A 88.4% vs ET 82.5%，HR=0.659，P=＜0.0001），但OS未见明显改善。同时在队列1中进一步分析发现，无论Ki-67的表达高或低，患者均有显著的预后获益。研究显示，主要的副作用是3-4度中性粒细胞减少，白细胞减少和腹泻。
有关瑞波西利的NATALEE研究结果，于今年6月在ASCO上首次公布，引起了业界的广泛关注。NATALEE是一项多中心、随机、开放标签试验，纳入了来自全球20多个国家的5101例II-III期HR+HER2-乳腺癌患者。入组患者按1:1比例随机分配接受内分泌治疗±瑞波西利治疗（ET±R, R: 3年，400mg po QD d1-21，28天一周期）。主要研究终点为ITT人群的iDFS，次要研究终点包括OS、安全性、患者生活质量等。中位随访27.7个月后，联合瑞波西利能显著改善iDFS（3年iDFS ET+R 90.4% vs ET 87.1%，HR=0.748，P=0.0014）和DDFS（3年iDFS ET+A 90.8% vs ET 88.6%，HR=0.739，P==0.0017），OS中位随访30.4个月，但未见明显改善。研究显示安全性良好，最常见的停药原因主要是肝脏相关不良事件和关节痛，3级及以上中性粒细胞减少的发生率约43.8%.
有关达尔西利，其早期辅助强化的临床研究——SHR6390-III-303仍在入组之中。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验，入组了国内II-III期HR+HER2-乳腺癌患者。入组患者按1:1比例随机分配接受内分泌治疗±SHR6390治疗（ET±D, D: 2年，125mg po QD d1-21，28天一周期）。主要研究终点为iDFS，次要研究终点包括DFS、OS、DDFS、安全性等。该研究中期数据即将问世，我们期待着惊喜的到来。
综合上述几个临床研究，我们可从以下几个方面展开分析。
从入组人群角度看：所有的研究均包含了绝经前、绝经后的女性患者，各研究年亚组分析中未见这两组人群存在差异。除PENELOPE-B外，其余研究均纳入了少量男性患者，这对罕见的男性乳腺癌治疗均提供了一些临床证据。从入组患者的人种可以观察到，达尔西利是我国的原研药物，入组均为我国的乳腺癌患者，阿贝西利的研究中亚裔人群入组比例最高，在20%以上，相对来讲这两个药物对我国患者的询证医学证据最为充分。
从入组患者分期角度看：哌柏西利的PENELOPE-B和阿贝西利的MonarchE研究入组患者相对高危，但PENELOPE-B并未得出阳性的结果，MonarchE研究对高危定义为：LN≥4枚阳性或LN1-3枚阳性基础上合并以下任一条件：肿瘤＞5 cm、G3或Ki-67≥20%，这是临床上具有高危复发风险人群。PENELOPE-B的姐妹研究PALLAS，入组的患者相对低危，纳入12.7%淋巴结阴性早期乳腺癌，I期和IIA期的患者占17.8%，且研究对高危定义中并没有对Ki-67指数做限定，这可能是研究结果阴性的一个原因之一。关于瑞波西利的NATALEE，对比同样阳性结果的MonarchE，入组了更多的N0患者，包括T3-4N0和高危因素的T2N0（G3级，G2级且Ki-67≥ 20%或基因检测高风险）。充分了解入组患者分期的具体情况，在临床用药上有着很大的帮助。
从随访时间角度看：阳性结果的MonarchE和NATALEE中位随访42和27.7个月，阴性结果的PENELOPE-B和PALLAS中位随访42.8和31个月。既往研究显示HR+早期乳腺癌患者的两大复发高峰期分别在术后2~3年和8~9年，因此我们可能需要继续延长随访时间，说不定会有更进一步的发现。
从药物服用角度看：阿贝西利为连续用药模式：每日两次口服，其余3者为间断用药模式：每日一次口服，服用21天后，需停药7天。既往研究显示早期乳腺癌干细胞处于休眠状态，而处于肿瘤增殖的细胞比较少，因此连续给药方式比间断给药更能持续抑制细胞周期。服药时，达尔西利讲究空腹（服药前后1小时禁食），哌柏西利则应与食物同服，最好随餐服用。4种药物都建议在明天相对固定的时间服药，整片吞服，漏服应照常下次服药，避免进食葡萄柚或葡萄柚汁，且均需定期检测血液指标（尤其在用药初期更应密切关注，建议前2个周期，每2周一次），根据检验结果进行用药调整。用药方便程度，见仁见智。对于同期进行的内分泌治疗，各研究使用的均为临床经典的内分泌药物。
从经济学角度看：部分符合条件的患者在选择阿贝西利或哌柏西利时可以进医保，目前国内一些地区也有政府主导的商业补充保险，厂家会开展一些慈善赠药活动，这些需要根据具体情况来计算用药的费用。
从副反应角度看：是药三分毒，CDK4/6 抑制剂也不可避免存在一些副作用。鉴于其作用机制是通过阻滞细胞周期，抑制增殖，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，所有CDK4/6 抑制剂的使用都可能会出现中性粒细胞减少，而且这一副反应在亚裔人群中更为严重，这一点需要引起我们临床医生的注意。
另一方面，不同CDK4/6 抑制剂的副反应有所不同，上图为一些常见副反应的情况（图中的利柏西利即瑞波西利），可见一斑。而不良反应的严重程度，时常是我们使用药物的一个考量指标。比如，阿贝西利抑制参与肠道运动的钙／钙调蛋白依赖激酶Ⅱ且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶3介导的级联反应，其发生腹泻的概率更为多见，因此对一些胃肠功能欠佳的患者（比如高龄，或罹患炎症性肠病、肠易激综合征等疾病，或既往有肠道手术史的患者），可以考虑优先选择其他 CDK4/6 抑制剂。此外，阿贝西利可能因具有更强的CDK4抑制作用，其与内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞的相关性也更强，加之恶性肿瘤患者本身血液呈相对高凝状态，对于血栓栓塞疾病高风险的患者推荐使用阿贝西利时应慎重。而对于有心脏疾病的患者，尤其是存在或潜在QT间期延长的，或在服用胺碘酮、普鲁卡因胺等抗心律失常药物的人群，需要慎用瑞波西利，并注意监测心电图和血清电解质。同时，在使用瑞波西利时，应避免与他莫昔芬联合使用，因他莫昔芬会增加其峰值浓度，从而增加QT间期延长的风险。达尔西利因有其特殊的哌啶结构，具有较低的肝功能异常发生率。
目前针对乳腺癌患者的新药如雨后春笋般接连上市，这对于患者来说无疑是福音，但对于我们临床医生，也无疑是一种考验。CDK4/6抑制剂在早期HR+HER2-乳腺癌辅助强化治疗的路上才起步不久，有很多需要继续探索的地方，任重而道远。我们需要对新开展的各研究不断地学习，充分地学习，再融会贯通，并且结合患者具体的情况，给予个体化的推荐，使患者得到最佳的治疗方案。
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