摘要：本期【文献精读】可溶性 CD163 可预测化学免疫疗法和靶向治疗套细胞淋巴瘤的结果内容进行了整理，与读者分享。
研究背景
BTK抑制剂和来那度胺均可影响肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。M2型TAMs可促进血管生成、抑制T细胞反应并促进肿瘤细胞生长。CD163是M2型TAMs最被认可的标志物之一。Carreras等在弥漫大B细胞淋巴瘤组织中发现CD163基因表达水平与预后相关,并且在包括MCL在内的多种恶性肿瘤的肿瘤组织中,CD163+细胞水平升高与预后不良相关。已有研究表明MCL细胞可向M2型极化TAMs,从而促进自身生长。CD163作为一种新型免疫治疗靶点正受到越来越多的关注,多种不同策略正在探索中。CD163可在巨噬细胞激活后从细胞膜释放入血,以可溶性形式sCD163存在。sCD163的一个主要功能是清除血浆中血红蛋白-触珠蛋白复合物。多种恶性肿瘤包括淋巴瘤在内,血清sCD163水平升高与疾病严重程度和进展相关。此外,sCD163水平与弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤预后不良正相关,并在治疗期间下降。在慢性淋巴细胞白血病中,更高的sCD163水平与距离首次治疗时间更短相关。尚未明确血清sCD163水平是否与MCL预后相关。
研究方法
研究共纳入了来自典、芬兰、丹麦和挪威的MCL患者，以评估不同阶段的sCD163（图1）。治疗过程中的患者样本用于分析与治疗相关的sCD163水平，缓解期的样本用于评估疾病在24个月内的进展（POD24）。使用R&D系统的人类sCD163 Quantikine试剂盒，对治疗前血清样本进行sCD163分析。所有样本均进行了重复分析，并在随后的分析中使用了平均值。
研究使用Pearson卡方检验（对于细胞计数≥5的分类变量）、Fischer精确检验（对于细胞计数<5的分类变量）和Wilcoxon秩和检验（对于连续变量）来测试sCD163水平与临床和生物学因素的频率和比例的关联。采用Kaplan-Meier法计算sCD163水平的生存函数，并使用对数秩检验正式检验生存曲线之间的差异。
研究结果
患者临床特征
为了研究巨噬细胞标志物sCD 163是否与MCL的预后相关，研究分析了来自总共131名MCL患者的血清样品中的sCD 163。81名患者在诊断时采集样品，50名患者在复发时采集样品。年龄范围为45~85岁，53% 患者<70岁，73%的患者为男性（表1）。在诊断时取样的患者代表基于群体的组群，并且优选地用利妥昔单抗（R）苯达莫司汀（n=33）或Nordic MCL 2方案与诱导的基于阿糖胞苷的化疗和用自体干细胞移植的高剂量化疗的巩固（n=19）治疗。该队列的中位随访时间为4.3年（范围0.11~9.8年），43%的患者在随访期间复发或死亡。来自研究群组的复发患者具有2次先前治疗的中值（范围1~5），并且随后在试验内用利妥昔单抗、依鲁替尼和来那度胺治疗。复发患者的中位随访时间为3.5年（范围0.1~4.2年），59%的患者在随访期间复发或死亡。
在单变量 Cox 比例风险模型中，高 MIPI、高于正常值的乳酸脱氢酶 (LD) 和低于正常值的 Hb 水平与较短的 OS 相关。
表一 患者特征
sCD163 水平和临界值
随着 sCD163值的增加，疾病进展或死亡的风险逐渐增加。在诊断时采集的样品中，中值水平为3211ng/ml （范围1311~7611ng/ml） ，在复发患者时采集的样品中值为2963ng/ml （范围1223~6002ng/ml）。在所有患者的分析中，总体中位数水平为3112 ng/ml （范围1223~7611 ng/ml） ，最后，作为临床实施的建议，评估了3000 ng/ml 的临界值。
sCD163 水平与基线特征之间的关联
p53 异常的患者中 sCD163 水平与基线特征的相关性较高。高 sCD163 在 LDH 升高和 低血红蛋白的患者中也更常见，而与其他众所周知的不良预后因素没有关联。
sCD163 水平与组织 CD163 表达之间的关联
在淋巴结与骨髓中分别分析组织CD 163，因为CD 163水平因位置而异。在从淋巴结取样的肿瘤组织中，sCD 163水平与CD 163之间存在中度相关性（r=0.64，p=0.014，Spearman秩相关性），并且在从骨髓取样的肿瘤组织中存在类似但稍微弱的趋势（r=0.51，p=0.052）。
在29例患者中分析MCL淋巴瘤组织中CD 163水平与PFS的相关性，并在多变量Cox回归模型中证实其为不良预后标志物（HR 4.0，95%CI：1.05- 15.16，针对年龄>70岁、性别和组织取样部位调整）。在具有p53过表达的三个病例（队列的10%）中，观察到组织CD 163的频率高于没有p53表达的肿瘤（平均值4.1%+ VS 0.9%+，Wilcoxon秩和检验W=79，p=0.02）。
单因素分析中 sCD163与预后的关系
与低 sCD163 患者相比，诊断时高 sCD163 患者的 PFS 和 OS 更短（p=0.002 和 p <0.001）（图 3）。诊断时 sCD163 较低的患者的五年 OS 为 97%（95% CI：93~100%），而 sCD163 高的患者的五年 OS 为 51%（95% CI：34~75%）。在复发性 MCL 患者队列中，高 sCD163 还与较短的 PFS 和较短的 OS 相关（对数秩检验 p=0.016 和 p=0.035）。
多变量分析中 sCD163与预后的关系
根据包括所有 131 名患者的 Cox 回归模型，根据年龄和性别进行调整，并按采样时间（诊断或复发时）分层，高 sCD163 与较短的 PFS 和较短的 OS 相关（PFS：HR 3.13，95% CI： 1.83~5.36，OS：HR 4.10，95% CI：2.06~8.16）。 sCD163 作为连续变量（100 ng/ml 间隔）也显示出显着的负面预后影响（PFS：HR 1.04，95% CI：1.02-1.05，p<0.001，OS：HR 1.04，95% CI：1.02-1.06，p<0.001）。
来自临床研究队列的 57 名患者获得了有关生物遗传学危险因素的信息。在包括 MIPI、Ki67、组织学和 p53 状态在内的完全调整回归模型中，高 sCD163 与较短的 PFS（HR 3.48，95% CI：1.42~8.54）和较短的 OS（HR 4.33，95% CI：1.32~14.2）相关。 表明 sCD163 是 MCL 预后不良的独立危险因素。
sCD163 水平和治疗
在治疗过程中或治疗后，sCD163水平没有系统性的变化。然而，在治疗完成后缓解期测量的 sCD163水平确定了24个月内没有经历疾病进展的患者（POD24）。缓解期间无低 sCD163患者在24个月内复发。
定义具有临床意义的 sCD163截断值
在新诊断的MCL的群组中，在4033 ng/ml的截止值处发现曲线分离的最低p值。然而，在2250 ng/ml（p 〜 0.044）和4033 ng/ml（p<0.0001）之间的值均具有统计学显著性，其中p<0.05。虽然建议的截止值对于新诊断MCL的队列更灵活，但复发MCL的队列中的相应截止值为2960 ng/ml（p~0.035）。更直观的数值3000 ng/ml。在新诊断的MCL的ROC曲线中，截止值3000 ng/ml导致5年生存的100%灵敏度和67%特异性。AUC为83%（PFS和OS p<0.001）。考虑到不同ELISA试剂盒之间的值不同，使用来自R&D systems的人sCD 163 Quantikine试剂盒，研究提出3000 ng/ml的截止值以定义高风险MCL患者。
研究结论
本研究的结果进一步证实M2型巨噬细胞在MCL中的重要作用。sCD163 可以用作新诊断和复发 MCL 的预后标志物，或许可以支持临床医生对 sCD163 水平低的老年或体弱患者逐步降级治疗。此外，在治疗意向更强的患者中，sCD163也可成为一种易于获取的生物标志物，并可以与TP53或母细胞/多形性组织学等指标一起使用。
1. Nikkarinen A, Lokhande L, Amini RM, Jerkeman M, Porwit A, Molin D, Enblad G, Kolstad A, Räty RK, Hutchings M, Weibull CE, Hollander P, Ek S, Glimelius I. Soluble CD163 predicts outcome in both chemoimmunotherapy and targeted therapy-treated mantle cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Jun 30:bloodadvances.2023010052. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010052. Epub ahead of print. PMID: 37389827.
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