清华大学/北京协和医学院临床医学八年制博士
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心 副主任医师（专职研究医生），伦理总监
国家药品监督管理局药物临床试验检查员
中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟伦理审查研究评价专委会秘书长
中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员
中国老年保健协会医学可视化专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员
北京癌症防治学会科普教育专业委员会常务委员
北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
北京医学会伦理学分会委员
北京健康促进会临床研究专家委员会委员
DIA中国青年顾问团成员
Therapeutic Advances in Medical Oncology（IF=5.485）编委
主要研究方向：肿瘤新药临床研究（胃肠、头颈及罕见肿瘤，前沿技术的早期试验），伦理审查与制度建设。近近5年以第一作者SCI期刊发表学术文章10余篇，累计影响因子223分，包括Lancet Oncology 2篇，Journal of Hematology&Oncology 2篇。
以第一作者执笔中国抗癌协会医学伦理专委会《肿瘤临床研究受试者知情同意共识（2021版）》。
北京协和医学院公派海外交流项目，赴荷兰Erasmus大学及医学中心学习临床研究方法学。
结直肠癌最被世人熟知，也是最具标志性的分子异常发生于RAS家族。接近40%的晚期结直肠癌携带RAS癌基因（KRAS、NRAS或HRAS）突变，其中最常见的就是KRAS突变[1]，而KRAS G12热点错义突变（第12个密码子处由甘氨酸替换为其他氨基酸的单点变异）更是占据全部KRAS突变的68%，包括G12D（33.6%）、G12V（20.9%）、G12C（8.2%）等（图1）[2]。
图1 晚期结直肠癌RAS分子异常发生比例[2]
数据来源于2021年2月COSMIC数据库。
KRAS突变之于结直肠癌又是“陌生”的——如此常见，而且预后不佳的肿瘤分子亚型[3]，多年来一直没突破性的治疗手段[4]。一方面，RAS分子在肿瘤信号通路中处于“咽喉要道”，能够通过效应器SHP2/SOS分子响应胞外信号，如表皮生长因子受体（EGFR）的激活，然后“承上启下”进一步激活多个下游信号，如著名的MAPK通路、PI3K/AKT通路等，调控和被调控分子众多，不易“精准”攻破（图2）[5-7]。另一方面，正常的RAS蛋白在结合GTP的激活状态（ON）与结合GDP的失活状态（OFF）之间循环转换，而突变型RAS的循环紊乱，大概率处于激活状态[8]，其对GTP的亲和力极高，蛋白表面又很“光滑”，很难设计出结构“精巧”能直接阻断其激活的小分子药物（图2）[7]。
图2 RAS信号通路示意图[7]
如前所述，RAS信号通路复杂，突变型RAS分子本身难以直接抑制，导致RAS突变肿瘤的药物治疗多年来一直深处“暗夜”之中。目前国内外指南中[9-11]，KRAS突变晚期结直肠癌的一线标准治疗仍在采用“避而不战”策略，主要推荐抗血管生成机制的贝伐珠单抗联合化疗，而不使用KRAS上游分子EGFR靶向药西妥昔单抗。
近年来，较“避而不战”更进一步，“围魏救赵”策略开始兴起——针对RAS通路其他关联分子的靶向疗法正在开展临床研究（图3）[6,12]。其中研究进展较多是靶向MAPK通路的药物，特别是MEK小分子抑制剂。然而，无论是MEK抑制剂单药（曲美替尼[13]、考比替尼[14]）、联合抗HER2或EGFR治疗（曲美替尼+拉帕替尼[15]、Selumetinib+西妥昔单抗[16]）、联合化疗（Selumetinib+伊立替康[17]），联合PI3K/mTOR抑制剂（曲美替尼+Buparlisib[18]、曲美替尼+GSK2126458[19]、Refametinib+Copanlisib[20]），抑或是联合AKT抑制剂（考比替尼+Ipatasertib[21]、Selumetinib+MK-2206[22]），对于晚期肠癌都没有展现良好的临床疗效，几乎没有客观缓解。MEK下游ERK[23]、CDK[24]等分子的抑制剂，单药同样“折戟沉沙”。
在“避而不战”成为常态，“围魏救赵”难以成功的背景下，能够与KRAS突变肠癌“正面对决”、直接靶向KRAS分子的药物，无疑承载了巨大希望。
图3 靶向RAS通路各类分子的药物[6]
直至KRAS首次发现40余年后的2013年[4]，科学家才揭示了该靶点一种新的药物开发思路：KRAS G12C突变体效应结合开关II的下方存在一个结合口袋，可以设计小分子药物共价结合在这一位点，改变KRAS分子构象，使其锁定在失活状态（OFF）（图4）[8][25]，而不需直接作用于GTP。这类共价结合KRAS突变体的小分子称为“变构抑制剂”，改变了RAS“不可成药”的历史。
图4 KRAS G12C变构抑制剂作用机制示意图[8]
左图：KRAS分子结合的GDP磷酸化，“拉紧”效应结合开关I和II，处于激活状态；
中图：KRAS分子结合的GDP去磷酸，效应结合开关I和II“松弛”，处于失活状态；
右图：KRAS G12C突变体结合口袋被变构抑制剂占据，进一步“推离”效应结合开关II，KRAS锁定在失活状态。
这一重大发现促成了一系列KRAS G12C变构抑制剂的研发，其中最早也是最具代表性的是Sotorasib和Adagrasib。Sotorasib单药凭借I/II期研究CodeBreaK100肺癌队列的优异疗效成为全球首个获批上市的KRAS抑制剂[26,27]，然而肠癌队列却表现不佳，对于经治KRAS G12C突变晚期结直肠癌的客观缓解率（ORR）仅有9.7%[28]。Adagrasib在同一人群的ORR则为19%，中位缓解持续时间（DOR）4.3个月[29]。长江后浪推前浪，后续开发的国产KRAS G12C抑制剂GFH925和JAB-21822，早期研究中肠癌患者的单药ORR可达到31%[30]和33%[31]。
KRAS G12C变构抑制剂确实具有改变KRAS突变晚期结直肠癌治疗格局的潜力，但存在两大问题：（1）肠癌单药近期疗效不及肺癌，效应持续时间短，即原发耐药和获得性耐药同时存在。这可能与不同癌种对RAS通路的依赖程度不同、RAS旁路信号激活、KRAS分子本身的二次突变等均有关系[32-34]。（2）KRAS G12C变异仅占晚期结直肠癌分子异常的很小部分，发生频率最高的G12D、G12V、G13D突变型对G12C抑制剂无反应[25]。
为了解肠癌KRAS靶向治疗的最新发展趋势，探索上述问题的解决途径，我们利用Trialtrove数据库[35]，导出截至2023年8月15日，全球直接靶向KRAS蛋白或编码核酸、研究对象包含结直肠癌患者的在研临床试验共40项，并展示每个项目的开始年份、试验药物名称、机制、联合策略、研究人群和初步疗效结果等（表1）。
表1 全球结直肠癌直接KRAS靶向治疗临床试验汇总
联合治疗是提升肠癌KRAS靶向治疗响应率的潜在策略。上述40项临床试验中有22（55.0%）项涉及联合用药，并呈现三大方向：（1）阻断KRAS上游信号，如联合EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗），或者RAS“承上”的桥梁——效应器SHP2、SOS1的抑制剂；（2）阻断KRAS下游信号，如联合曾经“围魏救赵”的“老朋友”MEK、PI3K、CDK抑制剂；（3）联合免疫治疗或化疗。其中第一种方法已经初现曙光，无论Sotorasib联合帕尼单抗[37]，还是Adagrasib[29]、Divarasib[39]或JAB-21822[31]联合西妥昔单抗，较单药治疗均能实现ORR翻倍，并延长缓解持续时间。与SHP2抑制剂的联用方案，虽然还没有临床数据报道，但是从机制和非临床研究结果看，也具备较大潜力[42,43]。
可惜的是，由于联合治疗的“骨架”药物均为KRAS G12C抑制剂，上述策略注定只能在这一少见肠癌亚型中“内卷”，难以攻克其他KRAS突变类型。其他KRAS突变体的激活/失活循环速率与G12C不同，亦缺乏明确的变构结合口袋，不易被锁定在失活状态[44]。科学家们改变思路，将药物直接作用于GTP结合状态下的KRAS分子，与亲环素A形成三元复合物，阻断上游激活信号[7][45]。这类药物称为RAS（ON）抑制剂，不仅抑制G12C突变，对于其他突变型也可能具有效果，为泛KRAS靶向药的开发奠定基础（图5）[7]。常规小分子靶向药之外，针对其他KRAS、甚至RAS突变体的肿瘤疫苗和蛋白降解剂也在早期开发中（表1）。上述药物有望改变肠癌常见突变亚型G12D、G12V、G13D“无解”的现状。
图5 RAS（ON）与RAS（OFF）抑制剂机制示意图
KRAS突变是结直肠癌最为常见的分子异常，针对KRAS突变肠癌的药物治疗也经历了从“避而不战”、“围魏救赵”到“正面对决”的艰苦探索。KRAS G12C变构抑制剂一度成为“人民的希望”，但单药有效率低、无法覆盖肠癌常见突变类型也是不争的事实。KRAS G12C靶向药物联合治疗，特别是与EGFR单抗联用，有效提升了客观缓解率；针对其他KRAS突变型的新机制药物也在早期临床开发之中。暗夜未央，黎明已现——结直肠癌KRAS靶向治疗作为新药研发的热点领域，未来可期。
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苏公网安备32059002004080号
