FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）受体基因的内部串联重复（ITD）是急性髓系白血病（AML）最常见的遗传学分子异常。FLT3-ITD突变在AML成人患者中发生率约为25%。且与FLT3阴性AML患者相比，缓解持续时间更短、复发率更高。越来越多的证据表明，异体造血干细胞移植（allo-HSCT）可以提高这些患者的生存率。然而，白血病复发是这些患者治疗失败的主要原因。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，已有多项回顾性和前瞻性研究结果表明，allo-HSCT后索拉非尼维持治疗可预防FLT3-ITD AML患者复发，从而带来总体生存获益。然而，关于FLT3-ITD AML患者移植后索拉非尼维持治疗的长期获益数据很少。南方医科大学南方医院血液科刘启发教授及其团队开展了一项开放标签、多中心、随机对照Ⅲ期试验，研究结果显示对于FLT3-ITD AML患者，allo-HSCT后索拉非尼维持治疗可提高总生存（OS）率并减少复发。近日，The Lancet Haematology杂志报告了该研究基于5年随访的更新事后分析数据，并探讨了突变模式对索拉非尼维持治疗的
研究方法
这项开放标签、多中心、随机对照Ⅲ期试验是在中国7家医院开展的，纳入的是接受allo-HSCT治疗的FLT3-ITD AMML患者，年龄为18~60岁，ECOG体能状态为0~2，移植前后达到复合完全缓解，移植后60天内造血功能恢复。患者在移植后30~60天以1:1的比例随机接受索拉非尼维持治疗（400mg口服，每日两次）或不进行维持治疗（对照组）。
主要研究终点是意向治疗性人群移植后1年的累积复发率，这在以前已有报道。对于本次更新的事后分析，主要研究终点为：意向治疗性人群中5年的OS率、累积复发率、非复发死亡率、无白血病生存率、无复发生存率（GRFS）、慢性GVHD的累积发生率和晚期效应。
研究结果
2015年6月20日至2018年7月21日期间，共纳入了202例FLT3-ITD AML患者：100例患者被分配至索拉非尼组，102例患者被分配至对照组（图1）。对照组1例患者在随机化后撤回知情同意书，但被纳入疗效和安全性终点的意向性治疗分析集中。两组间预后因素分布均衡。
图1. 患者分布
主要生存结局分析
索拉非尼的中位耐受剂量为400（400~800）mg/天。在这项更新的事后分析中，中位随访时间为60.4（16.7~73.3）个月。129例（64%）患者存活，73例（36%）患者死亡[其中索拉非尼组28例（38%），对照组45例（62%）]。索拉非尼组的5年OS率为72.0%，对照组为55.9%（HR 0.55，95%CI 0.34-0.88；P=0.011；图2A）；两组均未达到中位OS。
图2. 生存结局
对OS风险因素的多变量分析显示，移植后索拉非尼维持治疗和慢性GVHD是保护因素，但没有发现风险因素（表1）。死亡原因包括白血病复发（n=37；索拉非尼组9例，对照组28例），感染（n=20；索拉非尼组11例和对照组9例）、急性或慢性GVHD（n=12；每组6例）、血栓性微血管病变（n=1；对照组）、急性左心衰竭（n=1；索拉非尼组中，感染相关但与索拉非尼无关）和继发性恶性疾病（n=2；每组1例）。两组死于感染的患者的感染部位和病原体相似。
表1.影响移植后生存和复发风险因素的单因素和多因素分析
截至2022年12月31日，索拉非尼组15例（15%）患者和对照组37例（36%）患者发生复发。 索拉非尼组患者的5年累积复发率为15.0%，对照组为36.3%（HR 0.33，95%CI 0.18-0.60； P=0.0003；图2B）。索拉非尼组患者移植后至复发的中位时间为11.9（7.5~21.0）个月，对照组为6.5（4.9~15.0）个月（P=0.25）。索拉非尼组中8例（53%）患者在移植后12~24个月复发，对照组中17例（46%）患者在移植后6个月内复发。移植后2年，两组复发风险显著降低。索拉非尼组15例复发患者中，3例患者（20%）是在停用索拉非尼后6个月内复发的。从停用索拉非尼到复发的中位时间为5.6（1.5~5.9）个月。
索拉非尼组5年非复发死亡率为15.0%，对照组为14.7%（HR 0.79，95%CI 0.39-1.62； P=0.98）。索拉非尼组的5年无白血病生存率为70.0%，对照组患者为49.0%（HR 0.47，95%CI 0.30-0.73; P=0.0007；图2C）。索拉非尼组未达到中位无白血病生存期，而对照组患者为35.8个月（95%CI 16.7-无法估计）。
索拉非尼组患者的2年GRFS为65.0%，对照组为48.0%（HR 0.56，95% CI 0.36-0.85；P=0.0065）。5年GRFS分别为58.0%和39.2%（HR 0.56，95%CI 0.38-0.83；P=0.0030；图2D）。累积复发率和无白血病生存率的风险因素的多变量分析显示，移植后索拉非尼维持治疗和慢性GVHD是保护因素，而移植时MRD状态是唯一的风险因素（表1）。
亚组分析
索拉非尼组移植后MRD阴性患者的OS率高于对照组。索拉非尼组移植时MRD阳性和MRD阴性以及移植后MRD阴性患者的累积复发率低于对照组。在四个亚组中，索拉非尼组的无白血病生存率均高于对照组。索拉非尼维持治疗及移植时和入组时均为MRD阴性状态的患者预后最好，而非索拉非尼维持治疗及移植时和入组时均为MRD阳性状态的患者预后最差。
在总人群和索拉非尼组中，移植前接受和未接受索拉非尼治疗的患者的OS、累积复发率和无白血病生存期相似。在对照组中，移植前接受索拉非尼治疗的患者与移植前未接受索拉非尼治疗的患者相比，OS率和无白血病生存率有所改善，但累积复发率相似。
索拉非尼组男性患者的OS率和无白血病生存率高于对照组，但两组女性患者的相似。索拉非尼组男性和女性的累积复发率均低于对照组。
索拉非尼组移植时MRD阳性的男性患者的无白血病生存率高于对照组，但两组移植时MRD阳性的女性患者的无白血病生存率相似。索拉非尼组移植时MRD阳性女性的累积复发率低于对照组，但两组移植时MRD阳性男性的累积复发率相似。索拉非尼组移植时MRD阴性的男性患者和索拉非尼组移植后入组时MRD阴性的男性患者的OS、无白血病生存期和累积复发率均高于对照组；女性患者的结果不显著。
突变模式对索拉非尼维持治疗的影响
在52例复发患者中，索拉非尼组40%（6/15例）和对照组49%（18/37例）的患者携带FLT3-ITD突变；索拉非尼组1例患者在复发时携带FLT3-TKD突变，另外27例复发时为野生型FLT3。在接受挽救治疗的44例患者中（索拉非尼组13例，对照组31例），8例患者接受索拉非尼联合化疗（索拉非尼组3例，对照组5例）；其他36例患者接受索拉非尼、化疗和供者淋巴细胞输注（索拉非尼组10例，对照组26例）。44例患者中有26例（59%）在挽救治疗后达到复合完全缓解：索拉非尼组12例患者中有7例（58%），对照组31例患者中有19例（61%）（OR 0.88，95%CI 0.23-3.43；P=1.00）。索拉非尼组患者挽救治疗后3年OS率为23.1%，对照组为24.0%（HR 1.51，95%CI 0.74-3.10；P=0.25）。
202例患者中有144例（71%）携带至少一种伴随突变：索拉非尼组69例（69%），对照组75例（74%）。在≥ 5%的患者中检测到的共突变为NPM1（27%）、DNMT3A（15%）、TET2（11%）、CEBPα（11%）、IDH2（7%）和RUNX1（6%）。20例（10%）患者携带三重突变（NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD）。索拉非尼组中NPM1突变患者的5年OS和5年累积复发率均高于对照组，索拉非尼组中NPM1、DNMT3A和三重突变患者的5年无白血病生存期高于对照组（图3）。18例（9%）患者（索拉非尼组8例，对照组10例）在诊断时携带RAS通路突变。在这18例患者中，5例患者（索拉非尼组2例，对照组3例）在allo-HSCT后复发。3例患者（索拉非尼组1例，对照组2例）复发时有RAS通路突变，另外2例（每组1例）复发时无RAS通路突变。47例在诊断时没有RAS通路突变的患者（索拉非尼组13例，对照组34例）在allo-HSCT后复发，其中13例患者（索拉非尼组4例，对照组9例）在复发时获得RAS通路突变。
图3. 两组中，患者OS、累积复发率和5年无白血病生存期的遗传亚组分析森林图
慢性GVHD的累积发生率
106例患者在allo-HSCT后发生慢性GVHD（索拉非尼组54例，对照组52例）。索拉非尼组40例（74%）患者和对照组41例（79%）患者在移植后12个月内发生慢性GVHD。移植后1年，两组慢性GVHD风险均降低。
索拉非尼组慢性GVHD的5年累积发生率为54.0%，对照组为51.0%（HR 0.82，95% CI 0.56-1.19；p=0.73）。索拉非尼组重度慢性GVHD的5年累积发生率为10.0%，对照组为9.8%（HR 0.81，95%CI 0.34-1.94; P=0.99）。索拉非尼组与慢性GVHD相关的5年死亡率为5.0%，对照组为3.9%（HR 1.06，95%CI 0.28-3.94；P=0.72）。
晚期效应
在移植后至少6个月无白血病的174例患者中分析了晚期效应：索拉非尼组95例（55%）和对照组79例（45%）（表2）。75例（43%）患者至少发生了一种晚期效应[索拉非尼组42例（44%），对照组33例（42%）]。最常见的晚期效应是迟发性感染[索拉非尼组23例（24%），对照组16例（20%）]。索拉非尼组10例（11%）患者和对照组7例（9%）患者死于晚期效应。未发生治疗相关死亡。
表2.移植后至少6个月无白血病患者的晚期效应
总结
据研究者所知，本研究是接受allo-HSCT的FLT3-ITD AML患者移植后索拉非尼维持治疗的最长随访研究。研究结果显示，索拉非尼组患者的5年OS率为72.0%，对照组为55.9%，表明移植后索拉非尼维持治疗所带来的获益在治疗结束后仍能持续。此外，在该随访分析中，索拉非尼组患者的5年累积复发率为15.0%，对照组患者为36.3%，表明移植后索拉非尼维持治疗在改善复发方面的长期获益基本上能持续到治疗结束后。
FLT3抑制剂的疗效与FLT3突变型AML患者的伴随突变模式相关。在本研究分析中，发现NPM1、DNMT3A和三重突变显著获益于移植后索拉非尼维持治疗。部分研究表明移植后索拉非尼维持治疗可能会增加慢性GVHD。但在本分析中，两组患者之间慢性GVHD的发生率和死亡率没有差异，3~5级晚期效应的发生率相似。这些结果表明，移植后索拉非尼维持治疗不会增加晚期并发症的发生率和死亡率，表明其安全性良好。此外，与未接受维持治疗的患者相比，接受移植后索拉非尼维持治疗的患者的细菌、真菌和病毒感染死亡率没有显著增加，提示接受移植后索拉非尼维持治疗的患者可能能够遵循常规感染预防措施。
总之，该长期随访结果表明，移植后索拉非尼维持治疗可改善接受allo-HSCT的FLT3-ITD AML患者的长期生存率并减少复发，且不会增加晚期并发症。对于FLT3-ITD AML患者，支持索拉非尼维持治疗作为标准治疗，其他FLT3抑制剂需要在更大规模的前瞻性研究中进行进一步研究。
Xuan L,Wang Y,Yang KB,et al. Sorafenib maintenance after allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of an open-label,multicentre, randomised, phase 3 trial. July 03, 2023.DOI: 10.1016/S2352-3026(23)00117-5
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