慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）现在已有治愈的可能。在目前获批的络氨酸激酶抑制（TKIs）中，普纳替尼（ponatinib）和asciminib因其抗 BCR::ABL1-T315I 活性而脱颖而出。然而，与尼洛替尼一样，这两种药物也与治疗突发动脉闭塞事件（AOE）相关。最近有使用普纳替尼的两项临床试验（PACE 和 OPTIC）更新了结果，重点关注 CML-CP 患者，在 PACE 和 OPTIC 试验中，分别有 63% 和 18% 的患者和 34% 和 4% 的患者发生了严重的治疗突发不良事件和严重的动脉闭塞事件 (AOE)；然而，在 OPTIC 试验中，被分配到较低剂量（15 mg/d）普纳替尼的 94 例患者中，只有 3 例（3.2%）在第 1 年至第 3 年期间发生了 AOE，在其他方面如 3 年总生存率与最初分配到 45 或 30 mg/d剂量水平的患者相似。其他真实世界的研究也表明，接受低剂量普纳替尼治疗的患者发生AOE的几率较低。近日，Blood Cancer Journal上发表了一篇论文，研究者在真实世界中评估了普纳替尼的表现。
研究目的
在一项院内回顾性研究中，研究者评估了普纳替尼在真实世界中的表现，重点是最佳剂量、缓解状态与普纳替尼后生存期之间的相关性，以及之前尼洛替尼暴露对普纳替尼相关血管事件的影响。
研究方法
本研究回顾性收集和分析在美国梅奥诊所就诊且接受了普纳替尼治疗的 CP-CML 患者的数据。血液学完全缓解（CHR）是指血细胞和计数正常（无未成熟粒细胞、白细胞计数<10×109/L、嗜碱性粒细胞<5%、血小板计数<450×109/L）。完全分子缓解（CMR）是指没有检测到最小残留病（BCR::ABL1转录水平下降>5-log）。深度分子缓解（DMR）的定义是BCR::ABL1转录本水平降低4个对数值（MR4；BCR::ABL1/ABL1的国际比例≤0.01%）或4.5个对数值（MR4.5；≤0.0032%），而降低3个对数值（≤0.1%）被认为是主要分子缓解（MMR），降低2个对数值（≤1%）被认为是完全细胞遗传学缓解（CCyR）。55 例研究患者中有 46 例在诊断为 CML-CP 时获得了实验室数据。采用JMP Pro 16.0.0软件（SAS Institute, Cary, NC, USA）进行常规统计分析。
研究结果
初次诊断 CML-CP 时或开始使用普纳替尼治疗前的临床和实验室数据：
2011年至2022年期间，共有55例复发/难治或ABL1T315I突变的CML-CP患者（诊断时的中位年龄为49岁，51%为女性）接受了泊纳替尼治疗，并对其反应和副作用进行了评估；4例患者在AHSCT复发后接受了普纳替尼治疗。46例患者在初次诊断为CML-CP时的临床和实验室信息可用。50例患者在初诊时有细胞遗传学方面的详细资料，所有患者均表现为典型的Ph1易位；4例患者有Y染色体缺失，1例患者有7q缺失，另一例患者有5q缺失。开始使用普纳替尼时（n=55），中位年龄为54岁（30~85岁）；年龄≥60岁的患者占22%；女性占51%。在使用普纳替尼之前，患者接受过的 TKIs 中位数为 3 种，其中 14 例（25%）患者接受过 4 种 TKIs，21 例（38%）患者接受过 3 种 TKIs，15 例（27%）患者接受过 2 种 TKIs。之前的 TKIs 包括伊马替尼（n=48；87%）、达沙替尼（n=46；83%）、尼洛替尼（n=35；64%）和博舒替尼（n=25；45%）。在开始使用普纳替尼治疗时，有8例（14%）患者未达到CHR，40例（72%）患者达到CHR，4例（7%）患者达到CCyR，3例（5%）患者达到MMR；没有患者达到DMR。50例患者在开始服用普纳替尼前获得了ABL1突变信息：23例（46%）患者存在ABL1突变，其中14例（28%）存在T315I变异；其他ABL1突变包括M244V、G250E、D276G、F317L、F359V、E255K、M351V和E355A。
使用普纳替尼之前的缓解状态对普纳替尼治疗的影响：
普纳替尼起始剂量的中位数为30 mg/d（10~45 mg/d）。普纳替尼治疗前的缓解状态包括MMR（3例；5%）、CCyR（4例；7%）、CHR（40例；73%）和NR（8例；14%）。普纳替尼治疗后的最佳缓解状态包括DMR（10例；18%）、MMR（8例；15%）、CCyR（4例；7%）、CHR（29例；53%）和NR（4例；7%）。8 例 NR 患者中有 4 例（50%）、40 例既往 CHR 患者中有 13例（33%）、4 例既往 CCyR 患者中有 3 例（75%）、3 例既往 MMR 患者中有 2 例（66%）在普纳替尼治疗后改善了缓解水平（表 2）。普纳替尼治疗前缓解状态为CCyR（86%）vs CHR（32%）vs NR（50%；p=0.02）的患者，普纳替尼诱导改善缓解的可能性明显更高，且并不受接受过多少种TKIs或是否存在T315I ABL1突变的影响（分别为36% vs 42%；p=0.69）。普纳替尼剂量与缓解之间没有明显的相关性。
表2 55例慢性期R/R T315I突变CML患者接受普纳替尼治疗后获得的最佳缓解，按普纳替尼治疗前的缓解状态进行分层。
普纳替尼治疗相关不良反应：
41例（75%）患者停止了普纳替尼治疗；在本文撰写时仍在接受治疗的患者（14例）的中位治疗时间为39个月（10~118个月），停止治疗的患者的中位治疗时间为5个月（0~46个月）。普纳替尼治疗中断的原因包括副作用/毒性（25例，占60%）、缓解不理想（9例，占21%）、计划进行AHSCT（7例，占17%），以及2例（4%）不依从用药。在接受普纳替尼治疗的患者中，有17例（30%）出现血细胞减少，11例（20%）出现皮疹，10例（18%）出现肌肉/关节疼痛，6例（11%）出现疲劳，6例（11%）出现转氨酶升高，5例（9%）出现临床胰腺炎，5例（9%）出现头痛，5例（9%）出现恶心和呕吐，4例（7%）出现AOE。比较既往是否接受过尼洛替尼治疗的副作用发现，AOEs 有显著差异，相较于未接受过尼洛替尼治疗的患者，接受过尼洛替尼治疗的患者出现 AOEs 的频率更高，为11% vs. 0%；年龄调整后p=0.04）；AOEs还与年龄≥60岁相关（p=0.01），但在包括年龄、普纳替尼剂量和普纳替尼治疗持续时间的多变量分析中，AOEs差异无显著性，而与年龄无关的与先前暴露于尼洛替尼治疗的相关性保持不变（p=0.04）。相比之下，无论是普纳替尼的剂量范围还是在普纳替尼治疗前接受的TKIs数量似乎都不会影响普纳替尼治疗后AOE的发生。在服用普纳替尼后出现 AOE 的 4 例患者（年龄分别为 39、68、71 和 82 岁，初始泊普纳替尼剂量分别为 45、15、45 和 15 mg）中，所有 4 例患者之前都曾接触过尼洛替尼。相应的AOE为颈动脉狭窄/中风、冠状动脉疾病、不稳定型心绞痛和动脉血栓。普纳替尼的疗程为5~46个月，尼洛替尼的疗程为3~36个月。
普纳替尼治疗后的生存分析：
自诊断起中位随访8年，自开始接受普纳替尼治疗起中位随访42个月（2~118个月），记录到13例（23%）死亡，5例（9%）发生原始细胞转化，25例（45%）进行了AHSCT。普纳替尼治疗后的生存率未达到中位数，5年和10年生存率分别为77%和58%（图1a）。图1b显示了按AHSCT分层的生存数据（p=0.94），图1c显示了按是否存在T315I ABL1突变分层的生存数据（p=0.04），图1d显示了按普纳替尼后缓解状态分层的生存数据（p=0.01）。在包括年龄和AHSCT在内的总生存率多变量分析中，T315I（HR 4.5，95% CI 1.2~17.2；p=0.01）和NR vs MMR/DMR（HR 18，95% CI 1.8~183.2；p<0.01）的显著影响得到证实；年龄和AHSCT无显著影响。对普纳替尼治疗后的存活率进行的更广泛分析并未发现其他生存风险因素。接下来，研究者通过在移植时对移植患者进行剔除，在考虑了AHSCT后进行了生存分析；总体结果没有变化，在CHR与CCyR/MMR/DMR的最佳有据可查的缓解患者中，无论是在移植前（图2a；p=0.89）、移植后（图1b；p=0.65），还是在移植前或移植后（图1c；p=0.64），都显示了相似的生存数据。
图1 普纳替尼后的生存数据。（a）按异基因造血干细胞移植分层；（b）按是否存在 ABL1-T315I 突变分层；(c)；按使用普纳替尼治疗后取得的最佳缓解分层；(d) NR 无缓解，CHR 完全血液学缓解，CCyR完全细胞遗传学缓解，MMR 主要分子缓解，DMR 深度分子缓解。
图2 普纳替尼后的生存数据。在剔除接受同种异基因造血干细胞移植的患者后计算得出，并按治疗前（a; n=43）、治疗后（b; n=47）或最佳治疗前或治疗后（c；n=47）缓解状态进行分层。
普纳替尼诱导的缓解改善对存活率和其他事件的影响：
在接受普纳替尼治疗时未达到CHR的8例患者中，4例达到了MMR（2人）、CCyR（1人）或CHR（1人）。在这 4 例缓解的患者中，2 例（50%）已经死亡（比较4 例未缓解患者中有 3 例死亡；p=0.46），1 例（25%）进展为原始细胞转化（比较4 例未缓解患者有2例，p=0.46），1 例（25%）携带 ABL1 T315I（比较4 例未缓解患者中有 2 例携带 ABL1 T315I；p=0.21）；4例未缓解患者的普纳替尼后生存期分别为81个月（死亡）、66个月（AHSCT，存活）、6个月（死亡）和2个月（死亡）；4名有反应患者的生存期分别为41个月（存活）、30个月（AHSCT，死亡）、28个月（存活）和13个月（AHSCT，死亡）。在开始接受普纳替尼治疗时处于CHR的40例患者中，有13例（33%）出现了更深层次的缓解。在这 13 例缓解者中，1 例（8%）已经死亡（比较27例未缓解患者中有 6 例死亡；p=0.23），1 例（8%）进展为原始细胞转化（比较27例未缓解患者中有 1 例死亡；p=0.6），5 例（39%）接受了 AHSCT（比较27例未缓解患者中有 16 例；p=0.21），3 例（27%）携带 T315I（比较25例未缓解患者中有 7 例；p=0.96）；缓解者和未缓解者的总生存期相似（p=0.24）。在开始使用普纳替尼治疗时，7 例患者出现了 CCyR 或 MMR，其中 5 例（71%）出现了更深层次的缓解。在这 5 例缓解者中，1 例（20%）已经死亡（2 例未应答者中 0 例死亡；p=0.39），无 1 例进展为原始细胞转化（比较2 例未缓解者中 1 例死亡；p=NS），1 例（20%）携带 T315I（比较2 例未缓解者中 1 例死亡；p=0.39），无 1 例接受 AHSCT（比较2例未缓解者中 1 例死亡；p=0.08）。
T315I ABL1突变患者接受AHSCT或原始细胞转化的结果：
共有50例患者在接受普纳替尼治疗前获得了ABL1突变信息；其中14例（28%）表达了T315I。比较有或无T315I的患者发现，在普纳替尼诱导的缓解升级可能性（p=0.7）、普纳替尼治疗前缓解状态（p=0.5）、治疗引发的AOE（p=0.9）或胰腺炎（p=0.11）；同样，无T315I ABL1 突变的存在既不影响普纳替尼缓解，也不影响 AOEs 的发生率（4 例中有 3 例发生在无 T315I 突变的患者中），也不影响普纳替尼治疗后的存活率（由于人数较少，数据未显示）。然而，在单变量和多变量分析中，T315I的存在与存活率较低有关（图1c）。共有 25 例患者接受了 AHSCT；移植患者的年龄更小（p=0.045），但两组患者的存活率相似，尽管 AHSCT 的存活率曲线在 2 年后似乎趋于平稳（图 1b）。共有5例年龄小于60岁的患者发生了原始细胞转化；这5例患者中有4例（80%）已经死亡（p=0.005）；发生原始细胞转化的患者在开始接受普纳替尼治疗前更有可能处于NR（3例患者）或CHR（2例患者）状态（p=0.03）；在这5例发生原始细胞转化的患者中，2例患者的普纳替尼治疗后缓解状态为NR，1例患者为CHR，1例患者为CCyR，第5例患者为MMR。在其他方面，包括 T315I 表达（33%；p=0.83），有或无原始细胞转化的患者情况相似。
研究结论
本研究的观察结果支持在R/R CML-CP患者中使用较低的普纳替尼起始/维持剂量来治疗，但深度缓解的生存优势并不明显，而且治疗可能无法克服ABL1T315I对生存的不利影响。先前暴露于尼洛替尼与更高剂量的普纳替尼后AOEs风险之间的关联需要进一步验证。
Maymona G. Abdelmagid, Aref Al-Kali,et al. Real-world experience with ponatinib therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia: impact of depth of response on survival and prior exposure to nilotinib on arterial occlusive events. Blood Cancer Journal volume 13, Article number: 122 (2023)
排版编辑：Jenny
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