近年来，随着精准治疗时代的开启，恶性肿瘤的研究已经渐渐步入基因、分子水平，出现了许多与免疫治疗相关的热点研究。经过临床医生的不懈探索，免疫治疗在多个瘤种中都有突破性的研究进展。本期【肿瘤资讯】特别邀请苏州市第九人民医院肿瘤内科蔡蔚教授，与读者谈谈他对于免疫疗法治疗肿瘤的看法。
苏州第九人民医院肿瘤科副主任，主任医师
江苏省免疫学会放射与免疫专业委员会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省生物技术协会第八届理事会理事
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟苏州分会常务委员
苏州市肿瘤生物治疗学会大肠癌专业委员会常务委员
苏州市医学会肿瘤学专业委员会合理用药学组组员
苏州市医学会心身医学专业委员会心身肿瘤学组组员
Sino-American Cancer Association Inc.
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精准治疗时代，免疫治疗是研究热点之一
蔡蔚教授：谈到恶性肿瘤的治疗，许多医生首先想到的就是手术，放、化疗，其实随着近年来研究进展的推进，肿瘤已进入了精准治疗的时代，恶性肿瘤的研究已步入了基因、分子水平，也就是靶向治疗时代，或者说是免疫治疗时代。目前免疫治疗在恶性肿瘤的治疗中地位不断提高，成为恶性肿瘤治疗的重要方法之一。近些年的研究，侧重于对已有药物的深入探索，包括不同癌种的研究、免疫药物适用人群的分层、多种联合治疗方案的研究等。
CheckMate142研究是一项多队列非随机II期研究，主要评估了双免疫疗法在dMMR或者MSI-H转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。2023年ASCO会议上更新了随访数据，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗的总缓解率达到了71%，60个月的DOR率达到了72%，60个月的PFS和OS率分别为55%和67%。安全性数据与既往一致，基于之前已经报告的数据，NCCN指南，CSCO指南等已将纳武利尤单抗+伊匹木单抗推荐用于dMMR和MSI-H的转移性结直肠癌患者的一、二、三线的治疗。
KEYNOTE-716研究，是一项评估ⅡB和ⅡC期恶性黑色素瘤辅助治疗的Ⅲ期临床研究，在今年的ASCO会议上更新了最终数据。中位随访持续时间为39.4个月，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗改善了患者的DMFS和RFS，中位RFS未达到，帕博利珠单抗辅助治疗的36个月DMFS率为84.4%，RFS率为76.2%。未观察到新的安全性问题，基于这项研究的前期结果，2023年CSCO指南更新推荐了帕博利珠单抗用于治疗ⅡB、ⅡC期以及Ⅲ期皮肤恶性黑色素瘤患者的治疗。
RATIONALE306研究，是一项由中国研究者牵头，全球162个中心参与，随机双盲的Ⅲ期临床实验。它旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期和转移性食管鳞癌的疗效和安全性。结果显示，RATIONALE306研究达到了主要的研究终点，替雷利珠单抗联合化疗，可延长患者的中位OS达到17.2个月。基于这项研究结果，推动了替雷利珠单抗的又一个新的适应症获批：替雷利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。
此外，在今年的ASCO年会上，还有多项研究结果公布，比如基于肿瘤突变负荷(TMB)检测数据以及单药免疫检查点抑制剂的真实世界的总生存率，研究结果显示，在异质性队列中，在具有足够分析数据的单个癌种中，与TMB水平较低的类似患者相比，TMB升高显示出它的疗效更好，这些数据总体上为TMB≥10的患者选择免疫治疗选择免疫治疗提供了真实世界的证据支持。而DF 1001是首个三特异性NK细胞接合剂疗法，它使用HER2作为靶点来调节先天性和适应性免疫，在剂量递增研究当中，DF 1001被证明是一种针对HER2的安全且耐受性良好的新型NK细胞接合剂疗法。
异病同治成中西医共性，在精准治疗中发挥重要价值
蔡蔚教授：免疫治疗与靶向治疗契合了传统医学“异病同治”的概念，即针对不同的疾病，在某些条件下，由于发病的机理、临床表现等具有相似性，采用相同的治疗方法，可以起到较好的疗效。传统医学的“异病同治”，与我们在恶性肿瘤中提倡的精准治疗，有着异曲同工之处。例如针对MSI-H的或者dMMR的多种实体瘤患者，它就提示免疫治疗均有可能获益，而不单单是针对哪种瘤种。
异病同治的理念已经不再局限于传统医学，现代医学多个方面都有所体现，与肿瘤的发病机制，流行病学特征等均具有相似性，所以这种理念也使得肿瘤的治疗和研究起到事半功倍的效果。
在治疗方面，针对于MSI-H或者dMMR的实体瘤患者，PD-1或者PD-L1抑制剂是均有可能获益的。
就我国目前的指南来说，胃癌中推荐了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，还有一些其它的免疫检查点抑制剂。而在结直肠癌指南中，同样推荐了相关的药物。在非小细胞肺癌指南或者食管癌指南当中都有类似的推荐，另一个典型的例子就是放疗、化疗的治疗推荐，在多个瘤种中均是基础的治疗方案之一。
在研究方面，这种理念结合给临床医生提供了研究思路的拓展，从而形成了针对一种药物在不同瘤种中的系列研究，采用同样的研究方法去验证不同瘤种中的有效性和安全性，可以更快地获取临床证据，为不同的患者的治疗提供更多的可选择余地。
替雷利珠大放异彩，彰显我国科研新水平
蔡蔚教授：很多在既往用于某一种肿瘤的药物，包括免疫检查点抑制剂等，都可以在其它的肿瘤中发挥极其重要的作用，替雷利珠作为免疫检查点抑制剂的重要药物之一，在国内已经有多个瘤种的适应症获批，也恰好印证了“异病同治”的概念，即某个药物治疗多个疾病。
我国自主研发的PD-1单抗，在国际上大放异彩，显示了其良好的疗效及安全性。目前替雷利珠单抗在我国已经有11个适应症的获批，除了RATIONALE306研究以外，还有大大小小的相关临床研究达到上百项之多，覆盖了实体瘤、血液肿瘤等多个瘤种，这边分享几个肺癌的相关研究。
RATIONALE307研究是我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床研究试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期(ⅢB/Ⅳ期)鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。结果显示，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长(7.6个月vs5.5个月)。相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组均显示出更高的ORR(73%、75%)、更长的DoR和更好的总生存时间。替雷利珠单抗联合化疗的中位OS达26.1个月，显著降低47%的死亡风险。
RATIONALE304研究是一线治疗晚期的非鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，在2022年ESMO IO大会上更新的中位随访时间为16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS显著延长至9.8个月，降低患者37%的疾病进展风险，替雷利珠单抗联合化疗的mOS达到了21.6个月，显著降低了32%的死亡风险。替雷利珠单抗联合化疗组ORR达57.8%，mDoR进一步提升至10.6个月。它的研究数据比如疾病控制率、客观缓解率等，较单纯化疗都是有明显提高的。
RATIONALE 312研究于2019年7月启动，旨在比较替雷利珠单抗+EC方案与安慰剂+EC方案作为一线疗法治疗初治的广泛期SCLC患者的有效性与安全性。这项研究在今年5月公布其达到总生存期的主要终点，结果显示，相较于化疗，替雷利珠单抗联合化疗在未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中展现出OS优效性。试验未发现新的安全性警示。
另一项Ⅲ期临床研究，RATIONALE315研究也在近期公布了达到主要病理缓解的主要终点：相较于化疗，替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，在可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌患者中可显著提高其主要病理缓解。同时，试验达到其关键次要研究终点，观察到可显著提高患者的病理完全缓解(pCR)。
多瘤种治疗造福患者，临床积极探索新方向
蔡蔚教授：对于免疫检查点抑制剂的在不同瘤种中的应用，目前主要研究点在于免疫联合检查点单药治疗，或者是联合治疗、联合靶向治疗，或者双免联合治疗等，都取得了很好的进展。
基于不同的免疫机制的研究，在不同实体瘤或者血液肿瘤中探索新的免疫治疗的药物，开展更加全面的人群研究，以使得不同的这些药物，不同的瘤种中发挥其主要的治疗作用，为肿瘤患者提供新的治疗方法，提高患者的生存与安全系数。
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