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中国之声，重磅出击！我国临床经验助力CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中的治疗优化（上）

2023年08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去的几十年里，血液系统恶性肿瘤的治疗策略取得了巨大的进展。然而，这些恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然很高。分子遗传学的进步为进一步深入了解免疫系统与癌细胞之间的相互作用铺平了道路，同时也揭示了T细胞在血液系统恶性肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为一种有前途的过继性T细胞免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤^[1]。

我国血液领域学者黄晓军教授、黄河教授、梁爱斌教授、孙葳医生在Haematologica杂志发布了最新综述，就CAR-T细胞疗法在中国的发展现状、挑战以及未来趋势进行了总结，并对我国优化CAR-T细胞疗效和安全性的策略进行了介绍^[1]。

CAR-T细胞疗法在中国应用现况如何？哪些新靶点CAR-T细胞有望进一步改善患者预后？本文小编将带大家回顾CAR-T细胞在中国的获批现况，以及其在白血病治疗领域的表现。

CAR-T细胞疗法在中国获批现况

阿基仑塞（Axicabtagene Ciloleucel，axi-cel）是国内首个获批的商用自体靶向CD19 CAR-T细胞疗法，用于治疗两线或多线全身治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该批准基于单臂、开放标签、多中心桥接试验（FKC876-2018-001）的结果。

在ChiCTR1800019661试验中，79.2%的患者在单次输入axi-cel后达到缓解。瑞基奥仑赛注射液（Relmacabtagene autoleucel，relma-cel）是第二种获批的靶向CD19 CAR-T，可在既往接受过至少两线全身治疗后用于治疗LBCL患者。该药物获得批准是基于RELIANCE研究的结果，在RELIANCE研究中，至少两线治疗失败的r/r LBCL患者接受了relma-cel治疗。总缓解率(ORR)为75.9%，完全缓解(CR)率为51.7%，12个月总生存率为76.8%(截至2020年6月17日，数据截止日期)。表1总结了中国国家药品监督管理局(NMPA)或美国食品和药物管理局（FDA）批准的CAR-T细胞疗法，数据更新至2022年3月。

表1 目前已获批上市的CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞治疗在中国的临床发展概况及特点

随着CAR-T细胞治疗在临床实践中的广泛应用，中国已成为该领域的重要研究中心。根据从ClinicalTrials.gov网站检索到的临床试验信息，我国在CAR-T细胞治疗领域的研究呈现出显著的增长趋势看。截至2022年12月，ClinicalTrials.gov上报告和/或注册了458项来自中国的试验，其中大部分试验针对血液系统恶性肿瘤领域（73%，n=337），其次为实体瘤领域（24%，n=111），且在所有肿瘤类型中，中国的注册试验数量均超过美国。与美国相比，中国在血液系统恶性肿瘤方面的CAR-T细胞治疗临床试验数量更多。其中，CD19和BCMA是最常被靶向的抗原。此外，中国的研究人员还探索了BCMA与其他靶点结合的CAR-T细胞疗法以及尝试了不同的辅助治疗方案。

与美国的研究相比，中国的CAR-T细胞治疗临床试验在样本量和试验阶段上存在一些差异。从临床试验阶段的分布来看，中国和美国趋势相当，I期临床试验占比最高，III期临床试验占比最低。从临床研究的样本量（血液系统恶性肿瘤领域）来看，中国的临床试验样本量多在10-30例之间，仅有少数研究纳入了约100例患者，相比之下，美国的临床试验样本量>30例患者的比例较高。

这些数据揭示了中国在CAR-T细胞治疗研究中的不断发展和追赶进程，但仍面临一些挑战。在临床试验中，中国的CAR-T细胞治疗主要集中在血液系统恶性肿瘤，并且样本量较小。因此，更大规模和多样化的临床试验仍然是必需的，以确保治疗的有效性和安全性。

提高CAR-T细胞治疗疗效的策略：中国经验

在中国，尽管CAR-T细胞疗法已成为血液系统恶性肿瘤的标准疗法之一，并在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中显示出令人惊喜疗效，但约有30-60%的病例在该疗法后复发。此外，CAR-T细胞疗法也有一些缺点，如尚缺乏特异性强的靶标、存在耐药及抗原逃逸现象、CAR-T细胞在体内的持久性和扩增性降低、CAR-T细胞对免疫抑制微环境的易感性、挽救治疗期间的疗效有限，以及部分患者产生的危及生命的不良反应。这些CAR-T细胞治疗相关的问题已存在多年，尚未有效的解决方案，同时这些挑战也限制了CAR-T细胞的预期疗效和持久性（图1）。

图1 CAR-T细胞的制备工艺及应用临床挑战的相关策略

急性淋巴细胞白血病（ALL）

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种恶性肿瘤，起源于B细胞或T细胞的前体细胞。儿童B-ALL的复发率为15%-20%，成人B-ALL的复发率为50%。其中，耐药和复发是CAR-T细胞治疗ALL效果不理想的主要问题，因此需要采取措施来提高CAR-T细胞的疗效，并考虑在复发后进行再次治疗。此外，毒性和安全性也会影响ALL患者从CAR-T细胞治疗中的受益程度。自体CAR-T细胞疗法常因为数量有限或细胞质量不佳，从而导致治疗失败，因此同种异体CAR-T细胞疗法成为一种有吸引力的替代方法。但是，同种异体CAR-T细胞疗法会面临移植物抗宿主病（GVHD）和移植物排斥反应的问题。

已经有多项研究表明，在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前或后接受靶向CD19同种异体CAR-T细胞治疗的复发/难治性（R/R）ALL患者，可以避免或减少与GVHD和移植物排斥反应相关的同种异体CAR-T细胞扩增失败。目前CAR-T细胞治疗主要集中在B-ALL领域，对于T-ALL研究相对较少。CD7高表达在T-ALL/T淋巴母细胞淋巴瘤细胞表面，针对CD7的CAR-T细胞疗法被证明是一种安全且高效的治疗方法。然而，仍需要进行更多的患者研究和较长时间的随访来验证其有效性。

在CAR-T细胞治疗后，约有10%-30%的B-ALL患者会出现抗原逃逸导致的复发（即抗原阴性复发），同时CAR-T细胞丢失也是另一个常见的复发原因，导致抗原阳性复发。针对抗原阳性复发，多项研究发现含有CD28或4-1BB共刺激信号的靶向CD19 CAR-T细胞在ALL治疗中具有潜力，尤其以4-1BB为共刺激域的CAR-T细胞由于持久性更长，疗效更高。此外，CD19 CAR-T细胞可以携带可结合不同CD19表位的单链抗体片段（scFv），为CD19阳性复发患者提供一种替代疗法。对于抗原阴性复发，最新研究表明替代靶点（CD22和CD38）和多靶点组合疗法，或可使抗原阴性复发的ALL患者获益。最后，由于CAR-T细胞治疗期间可能出现严重不良事件，因此对不良事件的管理显得尤为重要。

值得关注的是，病毒感染的受试者通常被排除在CAR-T细胞的临床试验之外，这是由于在乙型肝炎病毒（HBV）感染的情况下，抗CD19 CAR-T细胞消除B细胞的同时，可能会导致HBV病毒性炎症的再激活。然而，有研究表明，在正确使用有效的抗病毒药物的情况下，HBV感染可能不是r/r ALL患者CAR-T细胞治疗的绝对禁忌证。

急性髓系白血病（AML）

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性异质性恶性疾病。针对AML已经开发了多种治疗策略，包括化疗、免疫疗法和靶向疗法。标准化疗后AML患者的预后和生存结果仍然不佳，数据显示60岁以下患者的5年生存率约为40-55%，而60岁以上患者仅为10-15%，因此迫切需要开发新的靶向免疫疗法。在AML患者中，如何选择性靶向杀伤癌细胞至关重要，AML细胞表明表达的众多髓系抗原也在健康的造血干细胞和前体细胞上表达，如果使用非靶向药物，会导致骨髓破坏和其他毒性效应。因此，寻找适合AML CAR-T细胞治疗的合适靶点至关重要。目前，CD38、CLL1和CD123已被探索作为AML治疗的潜在靶点抗原。最近，靶向CD38的CAR-T细胞疗法已被用于异基因HSCT后复发的AML患者，并获得了显著的疗效。这也印证了CAR-T细胞疗法在AML治疗中的潜力。

目前白血病领域提高CAR-T治疗疗效的策略如表2所示，提高安全性的策略如表3所示。

表2 白血病领域提高CAR-T治疗疗效的策略

表3 安全性策略

小结

为了提高CAR-T细胞治疗的效果和应对复发，国内外学者都在积极探索各种策略。其中，同种异体CAR-T细胞疗法被认为是一种有潜力的替代方法，可以克服自体CAR-T细胞疗法中数量和质量限制的问题。

研究表明，在复发/难治性ALL患者中，接受靶向CD19同种异体CAR-T细胞治疗可以减少与这些问题相关的风险。目前，CAR-T细胞治疗的研究主要集中在B-ALL领域，而T-ALL领域的研究相对较少。对于AML患者来说，标准化疗后的预后和生存率较低。CD33是AML患者中普遍高表达的靶点，因此被认为是治疗AML的潜在靶点。此外，CD38、CLL1和CD123也被认为是治疗AML的潜在靶点。

CAR-T细胞疗法在淋巴瘤与骨髓瘤中表现如何？相对于白血病患者，CAR-T细胞治疗血液系统实体瘤有何不同？且看下篇文章分解。

参考文献

[1] SUN W, LIANG A B, HUANG H, et al. Strategies to optimize chimeric antigen receptor T-cell therapy in hematologic malignancies: Chinese experience [J]. Haematologica, 2023, 108(8): 2011-28.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年08月16日

李国君

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助力CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中的治疗优化

2023年08月15日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习，不断进步

2023年08月15日

申苗苗

成武县人民医院 | 肿瘤内科

阿基仑塞（Axicabtagene Ciloleucel，axi-cel）是国内首个获批的商用自体靶向CD19 CAR-T细胞疗法，用于治疗两线或多线全身治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该批准基于单臂、开放标签、多中心桥接试验（