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CDK4/6i辅助治疗HR+早期乳腺癌缺了TA可不行！探寻NATALEE研究背后OFS治疗精准获益人群

2023年08月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年ASCO大会上，备受广大学者关注的NATALEE研究^[1]正式公布，其阳性结果再次掀起了HR+早期乳腺癌CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)强化辅助治疗的热潮，结果显示，与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI组的无侵袭性疾病生存期(iDFS)有统计学和临床意义的改善，3年iDFS率分别为90.4%和87.1%，绝对值获益3.3％；患者复发风险降低25.2%。
这一结果无疑令人振奋，但在关注CDK4/6i的同时，也不能忘了藏在NATALEE研究背后举足轻重、不可缺少的“功臣”——OFS。基于此，本文从NATALEE研究的入组人群设计切入，聊一聊哪些患者是OFS治疗的精准获益人群？

专家简历

王永胜

二级教授、博士生导师

山东省肿瘤医院大外科、乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委

NATALEE研究设计

NATALEE是一项全球Ⅲ期多中心、随机、开放标签试验^[1]，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗(ET)相较于ET辅助治疗HR+/HER2- EBC患者的疗效和安全性。

该研究共纳入来自20个国家/地区5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2- EBC患者，按照1:1比例随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌来治疗（来曲唑2.5mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年）或单独内分泌治疗（男性和绝经前女性也接受戈舍瑞林植入剂治疗）（图1）。

图1 NATALEE研究设计

HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。
过往内分泌治疗的时间最多12个月。
ⅡA期患者、N0（无淋巴结转移）伴①组织学2级及高危风险因素：（1）Ki-67≥20％；（2）Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高危；②组织学3级；或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。
ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。
Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

图2 入组患者肿瘤特征

分层因素包括疾病分期（II期vs III期）、绝经状态（绝经前女性和男性vs 绝经后女性）、既往是否（新）辅助化疗、地理位置（北美/欧洲/大洋洲vs 世界其他地区）等（图3）。

图3 入组患者基线特征

哪类人群可以从OFS中获益？绝经前HR+中、高危乳腺癌化疗患者为优选

可以看到，NATALEE研究的纳入人群较为广泛，几乎包含了所有IIA到IIIC期，只有针对T2N0的患者，要求G3或伴有Ki-67≥20%的G2或存在基因组高风险者；有超过四分之一的患者为N0；IIA期、IIB期患者的占比均约20%。

2022 CACA-CBCS指南^[2]中明确指出，将早期乳腺癌患者的复发风险按转移淋巴结、分子分型、患者年龄、肿瘤特征等因素分为低危、中危与高危三类：淋巴结阴性且不存在高危因素的患者视为低危，淋巴结阳性≥4个或1~3个但存在任意高危因素的患者视为高危，而淋巴结1~3个但不存在高危因素的患者及淋巴结阴性但存在任意高危因素的患者则被划分为二者间的中危分层。

基于上述分类，可见NATALEE研究入组的早期乳腺癌患者属于中危、高危人群（表1；黄色标注为中危人群，红色标注为高危人群）；并且该共识明确指出，中、高危绝经前HR+乳腺癌患者推荐接受OFS的内分泌治疗。

表1. NATALEE研究入组的中高危人群（基于CACA-CBCS指南乳腺癌复发转移风险评估分层分类）

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值得一提的是，在NATALEE研究中，绝经前女性和男性共纳入2258例（44%）患者，联合治疗组和安慰剂组均使用了OFS药物戈舍瑞林植入剂治疗。在同样是CDK4/6i辅助治疗HR+早期乳腺癌且获得阳性结果的monarchE研究中，入组了1200例绝经前高危患者，仅大约500例患者使用了OFS。高危患者的OFS治疗强度通常要更强，基于此，NATALEE研究对患者招募进行了修改，在纳入中危患者的同时也增加了招募的高危患者数量，并且所有绝经前女性和男性均接受了戈舍瑞林植入剂治疗。

另外，NATALEE研究中既往接受过（新）辅助化疗的患者有4494例（88%），表明有较高比例的患者先前接受过化疗治疗。在《2021年St. Gallen早期乳腺癌治疗国际共识指南》^[3]中，专家组赞成在I期或II期乳腺癌中使用OFS，特别是那些需要化疗、年龄<40岁的女性，以及具有更高级别、更高Ki-67或更高风险基因组特征的女性（表2），这表明绝经前中、高危的HR+乳腺癌化疗患者是OFS的明确获益人群。

表2 2021 St. Gallen共识

相关循证医学证据也进一步证实了化疗人群为OFS获益人群。SOFT研究纳入3066例绝经前HR+患者，其中53.3%的患者随机分组前接受了化疗，并且一直处于绝经前状态。8年随访结果显示，相比TAM单药，OFS+TAM显著降低既往化疗患者 41%死亡风险和 24%复发风险^[4]。12年随访结果显示，既往化疗队列获益更多，OFS+TAM组远处复发率绝对值降低 2.6%，12年死亡率绝对值降低 4.7%^[5]。进一步的SOFT&TEXT 8年STEPP分析显示，OFS联合治疗组较TMA单药可改善化疗人群无远处复发(DRF)获益^[6]。

目前，戈舍瑞林植入剂是在我国批准用于乳腺癌的众多GnRHa之一，在Ⅲ期临床研究中联合TAM较TAM有显著获益的药物。Ⅲ期ASTRRA研究纳入了 1293 例绝经前、ER+、既往接受过新辅助/辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者患者，按 1:1分别接受TAM + OFS（戈舍瑞林植入剂），或TAM单药治疗。8年随访数据显示，相比TAM单药，OFS+TAM显著改善绝经前HR+乳腺癌化疗患者的DFS，绝对获益为5.2%；40～45岁年龄亚组中，OFS+TAM 降低化疗患者50%的复发风险；HER2阴性亚组中，降低化疗患者 30%的复发风险^[7]。

此外，戈舍瑞林植入剂也是经过20年疗效验证的GnRHa。在STO-5研究中，入组了 924 例诊断为浸润性可手术乳腺癌的绝经前患者，随机分配至戈舍瑞林植入剂、TAM、戈舍瑞林植入剂 + TAM 或无辅助内分泌治疗（对照）组。结果显示，与对照组相比，戈舍瑞林植入剂单药显著改善 DRFI（20年DRFI率 71.6% vs. 59.7%），长期远处复发风险减少 51%(P = 0.026)；而对于70基因高风险人群，戈舍瑞林植入剂单药亦可较对照组降低DRFI风险76%(HR 0.24，95%CI：0.10～0.54)^[8]。

小结

总之，NATALEE研究结果令人惊喜，其第二次中期疗效分析中达到了主要终点，支持将瑞波西利+NSAI作为广泛的II或者III期HR+/HER2- EBC复发风险患者（包括淋巴结阴性疾病患者）的新选择。而在NATALEE研究设计中，戈舍瑞林植入剂也发挥着不可缺少的作用，在绝经前辅助治疗人群中，无论是否加CDK4/6i，中、高危患者都需要加上戈舍瑞林植入剂。

随着OFS相关循证证据的不断完善，国内外指南及共识均推荐化疗后、绝经前中、高复发风险HR+乳腺癌人群接受含OFS的内分泌辅助治疗，而戈舍瑞林植入剂凭实力在众多OFS药物中脱颖而出，是临床上常用的治疗选择，显著降低此类患者的复发和死亡风险，延长生存期。期待这一经典药物为广大患者带来更多获益。

参考文献

[1]Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. 2023 ASCO. LBA 500.
[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会临床应用指南(2022年版).
[3]Burstein HJ, et al.Panelists of the St Gallen Consensus Conference. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235.
[4]Francis PA, et al. N Engl J Med. 2018 July 12; 379(2): 122–137.
[5]Regan MM, SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2021, Poster#GS2-05.
[6]Pagani O,et al.J Clin Oncol. 2020 Apr 20;38(12)1293-1303.
[7]Soo Yeon Baek,et al.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 506-506.
[8]Johansson A,et al.J Clin Oncol. 2022 Jul 21JCO2102844.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-何靖