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2016 ESMO GI: 抗PD-L1+MEK抑制剂---微卫星稳定的mCRC患者的福音？

2016年07月04日

作者：Johanna Bendell et.al

翻译：lounger

Dr.Johanna Bendell是这一试验的主要研究者，她表示到目前为止，免疫治疗只在MSI-H的结直肠人群中显示出活性，而这部分人群仅占总人口的5%。究其原因，微卫星高度不稳定型（MSI-H）结直肠癌通常伴随着数量更多的突变，也因此对阻断PD-1/PD-L1的免疫治疗更容易产生应答。但问题是，绝大多数（95%）转移性结直肠癌患者是MSS型，而到目前为止这部分患者对免疫治疗还没显示出任何有效应答。而之前的研究表明MEK抑制剂可以通过增加免疫活性细胞（如肿瘤的CD8+细胞）的数量及促免疫活性细胞因子的表达而使肿瘤更对免疫治疗的反应更佳。

也正因如此，这项1b期研究入组了23名经治的mCRC患者，分别给予递增剂量的MEK抑制剂cobimetinib（每日剂量分别为20mg, 40mg, 60mg；用21天停7天），同时，给予最高剂量水平的PD-L1抑制剂atezolizumab（静脉给予每2周用量为800mg）。在接下来的治疗过程中，研究者发现患者肿瘤有下降趋势，其中4名患者肿瘤减小≥30%（PR），5名患者达到稳定（SD）,反应持续时间从4个月到15个月以上，并且截止数据截止时，4名PR的患者中仍有2名持续缓解。PR患者中有3个是MMS或MSI-L状态，另外1个微卫星状态未知。这个试验中所有的患者都不具有MSI-H状态。关于PD-L1状态的基线水平似乎对缓解率也没有影响，而且它与MEK抑制剂的联合使用显示出很好的耐受性，并且没有治疗相关副反应被报道。

Dr.Bendell总结说:”我们所观察到的结果与预想中联合应用的机制相吻合，这给这95%的（MSS）患者进行免疫治疗提供了可能性。” 研究者现在正在进行III期临床试验对比联合治疗和标准治疗在难治性mCRC上的疗效。

对此研究，来自德国的Professor Florian Lordick评论说：“这一重要研究第一次显示了，通过抑制依赖MEK的细胞信号通路，可以使转移性结直肠癌对免疫治疗变得敏感。这也是免疫治疗第一次覆盖到那些以前被认为不适合用免疫监视点抑制剂治疗的患者身上。”

以下附上LBA-01试验（关于cobimetinib和atezolizumab在转移性结直肠癌治疗中的安全性及有效性的1b期研究）摘要

背景：MSI-H结直肠癌通常与高突变负荷相关，而且PD-1/PD-L1阻滞能使其缓解。但问题是，绝大多数的mCRC患者都是MSS状态，对PD-1/PD-L1阻滞剂反应率很低。MEK抑制剂在mCRC中活性很小，但临床前模型显示当其与PD-L1抑制剂联合应用时可使肿瘤组织中T细胞聚集，并达到肿瘤的持续缓解。因此我们评估了cobimetinib和atezolizumab联合应用于mCRC患者的疗效。

方法：1b期剂量递增研究，治疗晚期实体瘤患者，cobimetinib 每日 20, 40或 60mg (用21天停7天)联合固定剂量为每2周800mg的 atezolizumab IV 。cobimetinib 和atezolizumab最大剂量分别为60mg,800mg。安全性及有效性采用RECIST1.1标准。研究入组了23名经治的mCRC患者，22个K-RAS突变型，1个野生型，未根据MSI-H和PD-1表达状态进行筛选。

结果：未见剂量限制性毒性及治疗相关的4-5级的不良事件。8名患者（35%）被报道出现与治疗相关的3级不良事件。最常见的不良事件是皮疹、腹泻及乏力。中位安全随访期为3.78月（1.1-11.7个月）。确认4名患者为PR,5名为SD.反应持续时间从4.0到7.7个月。数据截止时，4名患者中3人持续缓解。PD-L1的基线水平与活性不相关。PR者均无MSI-H，且这其中3名通过检测确定为MSS或MSI-L，1名患者MSI状态未知。生物标志物相关数据提示联合用药增强了免疫反应。

结论:早期结果表明了联合MEK抑制剂，会使抗PD-L1治疗在人数更多的MSS型mCRC人群中显示出活性。Cobimetinib 联合 atezolizumab 方案合理且耐受性良好，应进一步研究其在MSS型mCRC患者中作用

责任编辑：Lilith

参考文献：http://esmo.org/Press-Office/Press-Releases/Anti-PD-L1-Immunotherapy-Shows-Response-in-Microsatellite-Stable-Metastatic-Colorectal-Cancer-in-Combination-with-MEK-Inhibition