CD19 导向嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）对复发/难治性（R/R）侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的缓解率很高；然而，只有 30%~40% 的患者获得了持久缓解。许多患者在 CAR-T 输注前接受治疗（桥接疗法，BT）。然而，在不同的试验和临床实践中，桥接疗法的使用情况大相径庭。关于桥接疗法应优先使用哪些药物以及治疗方式尚存在空白，尤其是在新型疗法层出不穷的时代。此外，CAR-T 治疗失败后的生存率很低，据报道，从疾病进展期（PD）算起，中位总生存期（OS）不足 6 个月。近日，blood advances上发表了一项多中心回顾性分析，描述了所有接受 CAR-T 和 CAR-T 失败后患者在CAR-T 治疗前的治疗模式（桥接疗法和一线治疗）和生存预测因素，填补了这一重要的知识空白。
研究目的
回顾性研究，评估研究中所有接受 CAR-T 和 CAR-T 失败后的患者在CAR-T 治疗前的治疗模式（桥接疗法和一线治疗）和生存预测因素。
研究方法
研究纳入了 2015 年 1 月至 2021 年 7 月期间接受 CD19 导向 CAR-T作为标准治疗方法或作为临床试验方法治疗 R/R 侵袭性 B-NHL的患者，这些患者年龄≥18 岁，来自美国 13 个医疗中心。研究人员通过病历审查从各中心的电子病历中收集数据。在收集人口统计学和临床特征的同时，还收集了 CAR-T 的毒性和治疗反应。收集了CAR-T前后的治疗方案详情，包括治疗日期、最佳治疗缓解和疾病进展日期（如适用）。在诊断时确定组织学亚型、荧光原位杂交、免疫组化和起源细胞（生殖中心B细胞样[GCB]和非GCB）。在血细胞单采前确定乳酸脱氢酶（LDH）水平评估、ECOG表现状态（PS）、国际预后指数（IPI）、中枢神经系统（CNS）疾病和疾病分期。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）由各研究人员根据既定的共识分级表进行回顾性分级。治疗反应的评估采用卢加诺标准（Lugano criteria），在各中心进行，无需集中审查。每个中心的研究都获得了独立机构审查委员会的批准。研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。
研究结果
患者特征：
本研究共纳入了 514 名患者，大多数患者为新发 DLBCL（69%），ECOG PS 为 0~1（92%），接受血细胞单采时 LDH 升高（68%），IPI ≥3（51%），CAR-T 血细胞单采前接受过≥2 种疗法（88%）。32名患者（6%）在接受血细胞单采治疗时继发中枢神经系统受累。在进行CAR-T淋巴细胞清除术前，患者接受的侵袭性B细胞淋巴瘤治疗中位治疗线数数为2（四分位数间距为2~3）。
桥接治疗（BT）模式：
47%的患者（n=240）接受了BT治疗。接受 BT 与未接受 BT 患者自 CAR-T 输注起的中位 PFS 分别为 4.2 个月 vs 18.4 个月（P<0.001），中位 OS 分别为 16.8 个月 vs 69.3 个月（P<0.001）。接受 BT 治疗的患者在细胞单采时的中位 IPI 较高（3 vs 2；P=0.026），从细胞单采到 CAR-T 输注的中位时间较长（34 vs 31天；P=0.003），细胞单采时的中位 LDH 较高（265 vs 222 国际单位/升 [IU/L]）。接受 BT 与不接受 BT 的患者的结节外疾病发生率分别为（72% vs 65%；P=0.12）、≥3 期疾病发生率（85% vs 83%；P=0.54）、中位年龄（62 vs 62；P=0.26）。细胞单采时的 ECOG PS相似（1 vs 1；P=0.39）。89%的患者（n=213）接受了单线 BT，10%的患者（n=24）接受了双线 BT，1%的患者（n=3）接受了三线 BT。最常见的 BT 类型是化疗（102名，38%），其次是放疗（RT）（34 名，13%）、Pola+BR（33 名，12%）、基于免疫调节药物（IMiD）（29 名，11%）、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 +/- 抗 CD20 抗体（21 名，8%）和单纯类固醇（18 名，7%）。接受单纯 RT 与接受全身治疗 (ST) +/- RT 进行桥接的患者的中位 IPI（3 vs 3；P=0.97）、分期（4 vs 4；P=0.87）和年龄（62 vs 64；P=0.50）相似，但更有可能在进行细胞单采时表现 LDH 正常（67% vs 42%；P=0.04）和 ECOG PS 较差（中位 1 vs 1；P=0.01）。
所有接受 CAR-T 细胞疗法患者的缓解和生存结果：
自 CAR-T 治疗开始，中位随访时间为 17.9 个月，中位 PFS 为 7.6 个月，OS 为 25.6 个月（n=514）（图 1A-B）。最高ORR为68%（完全缓解率[CR]为49%）。axi-cel、tisa-cel和liso-cel的ORR分别为72%（CR，53%）、57%（CR，37%）和73%（CR，56%）。在第30天出现初始部分缓解的患者中，23%（n=34）在第90天转化为CR；在第30天出现SD的患者中（n=75），8%（n=6）在第90天转化为CR。任何等级和≥3级的CRS发生率分别为67%和12%。任何等级和≥3级ICANS的发生率分别为46%和17%。任何等级的CRS（和等级≥3的CRS）比率分别为：axi-cel 74% (14%)、tisa-cel 53% (11%)和liso-cel 53% (0%)。任何等级的 ICANS（和等级≥3 ICANS）的比率分别为：axi-cel 55%（20%）、tisa-cel 31%（10%）和 liso-cel 22%（13%）。
图1 所有接受 CAR-T 治疗患者和 CAR-T 治疗失败患者的生存曲线
在最后一次随访中，284 名患者（55%）病情恶化或死亡。30名患者（6%）在疾病没有进展的情况下死亡（时间范围为7~780天；四分位数间距为33~188天）。这些患者最常见的死因是感染（17人，57%）、不明原因（9人，27%）、神经毒性（2人，7%）和呼吸衰竭（2人，7%）。最后一次随访时病情恶化或死亡的患者（n=284）与持续缓解的患者（n=230）相比，更有可能在血液单采时出现 LDH 升高（57% vs 42%；P<0.01）、在血液单采时出现结节外疾病（75% vs 60%；P<0. 01）、接受过 BT（54% vs 37%；P<0.01）、单采时 IPI 评分较高（P=0.02）、CAR-T 前接受过更多线治疗（中位数 3 vs 2；P<0.01）、未接受过托珠单抗（58% vs 45%；P<0.01）。59名患者出现晚期复发（CAR-T输注后≥180天复发）（占接受CAR-T患者总数的11.5%；17%的患者对CAR-T有缓解）。在病情恶化后，对 81 例患者（31%）的 CD19 抗原表达进行了评估，其中 14 例患者（17%）的 CD19 阴性。
自 CAR-T 后病情恶化起的中位随访时间为 15.9 个月（2.6~36.9 个月）。所有 CAR-T 后病情恶化患者的中位 OS 为 5.5 个月（图 1C）。对于CAR-T治疗失败后接受进一步治疗的患者，从CAR-T治疗后病情进展时算起，中位PFS为2.8个月（图1D），中位OS为9个月（图1E）。
图1 所有接受 CAR-T 治疗患者和 CAR-T 治疗失败患者的生存曲线
接受 CAR-T 治疗所有患者的生存预测指标：
在单变量分析（UVA）中，所有接受 CAR-T 治疗的患者（n=514）的 PFS 和 OS 较差的预测因素是 IPI ≥ 2（两者均为 P<0.01）、细胞单采时 LDH 升高（两者均为 P<0.01）、既往未接受过自体 HCT（均为 P=0.03）、CAR-T 前接受过 2 种以上的治疗（均为 P<0.01）、细胞单采时患有中枢神经系统疾病（分别为 P=0.01 和 P<0.01）、接受过 BT（均为 P<0.01）。在多变量分析（MVA）中，PFS 较差的预测因素包括接受过更多 CAR-T 前治疗（危险比 [HR] 1.5；95% CI，1.2~1.9）和接受过任何 BT（HR 1.7；95% CI，1.1~2.8）。在接受 UVA BT 的患者中，所选桥接方案之间的 PFS 没有显著差异。在 MVA，接受基于化疗的桥接方案（HR，5.1；95% CI，1.5~18.3）和基于 IMiD 的桥接方案（HR，5.2；95% CI，1.2~24.9）的患者的 PFS 较差。MVA不良OS的预测因素包括IPI（HR，1.4；95% CI，1.0~1.8）、CAR-T治疗前的治疗次数（HR，1.6；95% CI，1.3~2.0）和接受BT（HR，1.7；95% CI，1.0~2.8）。所使用的特定 CAR-T 结构与 MVA 的 PFS 或 OS 差异无关。
CAR-T 失败后的实践模式：
167 名患者（59%）在 CAR-T 细胞治疗失败后接受了进一步治疗（162 名可评估反应）。CAR-T失败后最常见的一线治疗方案是放疗+/-类固醇（24名，15%）、来那度胺（24名，15%）、pola+BR（18例，11%）、免疫检查点抑制剂+/-抗CD20抗体（17名，10%）和化疗（17名，10%）。30名患者（18%）在临床试验中接受了CAR-T后的一线治疗。3名患者在CAR-T治疗失败后接受了异基因造血干细胞移植，但未进行干预治疗（移植时均患有PD）。ORR和CR率最高的疗法是pola +BR（分别为72%和33%）、来那度胺疗法（分别为58%和29%）、双特异性抗体疗法（分别为50%和20%）和伊布替尼+/-利妥昔单抗疗法（分别为38%和25%）（图2）。对于接受免疫检查点抑制剂、化疗或来那度胺+ tafasitamab治疗的患者，缓解率介于33%至35%之间（图2）。一线治疗方案中，Pola+BR的PFS最高（5.5个月），其次是双特异性抗体（3.9个月）和免疫检查点抑制剂（3.3个月）（图3）。87名患者在CAR-T治疗失败后接受了二线治疗。总体而言，二线治疗的缓解率低于一线治疗（图 2）。最常见的二线治疗方案的ORR和CR率分别为放疗（60%和0%）、pola+BR（35%和18%）、化疗（33%和11%）、来那度胺治疗方案（17%和0%）以及免疫检查点抑制剂（0%和0%）。
图2 CAR-T失败后对一线和二线治疗方案的最佳反应
图3 CAR-T失败后，选择桥接疗法和选择一线疗法的PFS
CAR-T失败后接受后续治疗的患者从输注CAR-T到复发/进展的时间比未接受治疗的患者长（中位数分别为92天和62天；P=0.0002）。在 CAR-T 治疗失败后接受标准治疗或临床试验治疗的患者中，从输注 CAR-T 到复发/进展的时间相似（中位数分别为 91 天和 94 天；P=0.5）。
第 30 天时患有难治性疾病的 CAR-T 患者：
在第30天评估时出现难治性疾病（SD/PD）的CAR-T失败患者（n=124，占CAR-T失败患者的44%），只有47%（58/124）的患者继续接受进一步治疗，而其他CAR-T失败患者的这一比例为68%（109/160）（P=0.0004）。第30天SD/PD患者与其他CAR-T失败患者相比，在接受CAR-T治疗后将临床试验作为一线治疗的比率分别为14%（8/58）和20%（22/109）（P=0.4）。与其他CAR-T失败患者相比，第30天SD/PD患者自病情恶化起的中位OS为2.9个月 vs 8.0个月（P<0.01，图1F）。
CAR-T失败后的异基因造血干细胞移植：
16名（6%）CAR-T失败的患者接受了异基因造血干细胞移植。从移植开始，中位 PFS 和 OS 分别为 14.3 个月和 16.2 个月，估计 1 年 PFS 和 OS 分别为 52% 和 66%。移植时的中位年龄为59.5岁（22~68岁），11名患者（69%）患有结节外疾病，没有患者在接受CAR-T治疗时患有中枢神经系统疾病。CAR-T与异基因造血干细胞移植之间的中位治疗线数为1（范围0~4），7名患者（44%）在移植时处于CR状态。1名患者接受了RT治疗，其余患者接受了pola、来那度胺或基于免疫检查点抑制剂的治疗方案（n=6），以在异基因造血干细胞移植前达到CR。中位随访时间为25.3个月（9.5~35.2个月），9名患者（56%）在最后一次随访时仍然存活且无进展，2名患者在进展后存活。5名患者在最后一次随访中死亡（死因：肺结核，4人；败血症，1人）。在移植后病情恶化的 6 名患者中，没有患者在移植时处于 CR 状态。异基因造血干细胞移植时处于CR状态的7名患者中，有6名仍处于CR状态，中位随访时间为24个月（17~34个月）。
CAR-T失败后生存结果的预测因素：
在 UVA，CAR-T 失败后接受化疗作为一线治疗患者的 PFS 低于非化疗方案（2.2 个月 vs 2.9 个月；P=0.047；图 3）。在UVA，CAR-T失败后患者PFS较差，但没有其他具有统计学意义的临床预测因素。
在MVA，CAR-T前接受过2种以上治疗的患者（HR，1.89；95% CI，1.1~3.5；P=0.03）的PFS较差。没有双打击或双表达疾病的患者（HR，0.42；95% CI，0.18~0.89；P=0.03）的 PFS 更优。如果对CAR-T后最常见的5种一线治疗方案（每种方案的患者人数在17~24人之间）进行比较，CAR-T后接受pola+BR或来那度胺方案作为一线治疗的患者的PFS较好（pola+BR HR，0.097；95% CI，0.013~0.57；P=0.01；来那度胺HR，0.15；95% CI，0.026~0.76；P=0.03）。CAR-T失败后接受pola+BR或来那度胺一线治疗方案的患者特征与接受其他一线治疗的患者相似。接受pola+BR或来那度胺方案治疗的患者对CAR-T疗法的缓解率（51% vs 60%；P=0.3）、从输注CAR-T到开始后续治疗的时间（中位105天 vs 112天；P=0.2）、复发时中重度中性粒细胞减少症的发生率（10% vs 10%；P=0.99）、血液单采时 LDH 升高的比例（49% vs 57%；P=0.4）以及 BT 的使用率（53% vs 63%；P=0.3）。
研究结论
对于接受 CAR-T 疗法的侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者来说，更多的 CAR-T 前治疗和 BT 可预测较差的 PFS 和 OS。在CAR-T治疗失败的患者中，CAR-T治疗前超过2种疗法和BT可预测较差的PFS。与CAR-T治疗失败的患者相比，第30天出现难治性疾病的患者的OS较差，并且在CAR-T治疗后接受治疗的可能性较低。CAR-T后一线治疗方案的中位PFS仅为2.8个月，令人沮丧。CAR-T进展后的中位OS仅为5.5个月。这些数据为未来针对 CD19 导向 CAR-T 治疗后疾病进展患者的临床试验提供了一个基准，而这一临床需求尚未得到满足。
Joanna Zurko, Imran Nizamuddin, et al. Peri–CAR-T practice patterns and survival predictors for all CAR-T patients and post–CAR-T failure in aggressive B-NHL. Blood Adv (2023) 7 (12): 2657–2669.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022008240
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