靶向治疗显著延长了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。但对于无驱动基因突变NSCLC患者，临床仍缺乏有效的治疗手段。免疫治疗的出现彻底改变了此类患者的治疗格局，免疫联合化疗已经成为驱动基因阴性NSCLC患者的首选。但免疫治疗机制特殊，其评估时机、用药时长等不同于化疗、靶向治疗，成为临床探索的热点问题。本期由浙江大学医学院附属浙江医院吴振海教授带来一例晚期肺腺癌的病例分享：患者为驱动基因阴性晚期肺腺癌，依据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，给予替雷利珠单抗联合化疗方案进行一线治疗，2周期治疗后，首次疗效评估为疾病稳定（SD）。考虑免疫治疗可能出现的延迟效应，继续原方案治疗。第二次疗效评估（4周期治疗后）即为部分缓解（PR）；至第6周期治疗后，观察到双肺转移结节已基本消失，左肺肿瘤继续缩小，遂给予局部放疗加强控制，放疗后疗效评估维持PR。后续进行替雷利珠单抗单药维持治疗，到目前为止，患者共进行17个周期的免疫治疗，取得了超14个月的无进展生存期（PFS）。患者治疗过程中，未出现明显免疫相关不良反应。【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学医学院附属浙江医院江皓教授进行病例点评，深入探讨免疫治疗的疗效评估时机及维持治疗的意义。
病例介绍
病例分享
浙江大学医学院附属浙江医院肿瘤科主治医师，硕士
发表SCI、中文核心数篇
基本信息
患者：女性，67岁
主诉：体检发现肺占位
既往史：高血压
个人史：否认烟酒史
家族史：1女因肠癌去世
就诊经历：
2022年4月，患者腹泻就诊当地医院，完善胸部CT提示，左下肺周围型MT，伴左侧肺门区淋巴结肿大，双肺多发结节（转移性病灶）。
2022年4月30日，于我院完善检查。气管镜检查显示：左下外基底段开口处新生物。
2022年5月5日，气管镜病理显示：（左肺下叶外基底段开口标本）腺癌；免疫组化：TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK7(+)、CK5/6(-)、P40(-)、E-cadherin(+)、Ki67(+,10%)。
2022年5月15日，基因检测结果显示：TMB 1.4mutation/Mb，MSS，PICTOR exon8 c.644T>A，SYK exon c.821C>T，EGFR(-)，ALK(-)，ROS1(-)。ECOG评分：1分。
诊断结果：
左肺腺癌（cT2aN3M1a，IV期）
治疗经过及疗效评估：
2022年5月19日，一线给与免疫联合化疗方案进行治疗：替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂。
2周期治疗后，于2022年7月，进行影像学检查，疗效评估：SD。基于免疫治疗的延迟效应，经讨论，继续坚持免疫联合化疗方案进行治疗。
2022年8月，第4周期治疗后，第二次影像学检查，缩瘤率30.4%，疗效评估：PR。
2022年10月，第6周期治疗后，疗效评估：持续PR，并且观察到双肺转移结节基本消失，左肺肿瘤进一步缩小。
化疗期间出现I°消化道反应（恶心）、III°骨髓抑制（白细胞、中性粒细胞减少），给予升白细胞治疗。
2022年10月20日，为了加强局部控制，行左肺肿块及左侧肺门区淋巴结调强放疗，45Gy/15F。疗效评价：维持PR。
2022年12月1日至2023年7月11日，行替雷利珠单抗免疫维持治疗11周期，期间评效：维持PR。至今，患者仍在坚持治疗中，PFS>14月。
影像资料：
气管镜（2022-4，基线）
胸部CT：
2022.04，基线
2022.07，替雷利珠单抗联合治疗2周期，疗效评估：SD
2022.08，替雷利珠单抗联合治疗4周期，疗效评估：PR
2022.10，替雷利珠单抗联合治疗6周期，疗效评估：PR
2022.10，放疗前
2022.11，放疗后，疗效评估：PR
2023.06，替雷利珠单抗维持治疗11周期，疗效评估：PR
病例小结
患者初治为左肺腺癌（cT2aN3M1a，IV期），驱动基因阴性。结合CSCO指南推荐及患者具体情况，一线给予替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂联合治疗。2周期后，首次疗效评估为SD；考虑免疫治疗的延迟效应，坚持治疗至4周期后，通过影像学检查已观察到明显缓解，疗效评估达到PR。继续原方案治疗至6周期时，双肺转移结节基本消失，左肺肿瘤明显缩小，疗效评估维持PR。为进一步加强局部控制，故给予左肺肿块及左侧肺门区淋巴结放疗。后续使用替雷利珠单抗单药维持治疗，至今坚持治疗11个周期，疗效评估始终维持PR。截至目前，患者共接受免疫治疗17周期， PFS超过14个月，身体状况良好，且未出现免疫相关不良反应。
治疗流程图
专家点评
浙江大学医学院附属浙江医院，肿瘤科副主任，博士，主任医师
浙江大学硕士研究生导师
浙江省卫生高层次人才“创新人才”培养对象
美国印第安纳大学癌症中心研修
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会浙江省分会常委
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
浙江省中医药学会姑息医学分会常委
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会委员、内科学组副组长
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员主持国家自然科学基金项目2项，主持浙江省自然科学基金及厅局级项目10余项。第一/通讯作者发表SCI论文16篇。国家发明专利2项
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尤其在我国，肺癌发病率和死亡率更是居全球之首。非小细胞肺癌是最常见的病理类型，且约57%的患者在确诊时已属晚期，以全身系统治疗为改善晚期NSCLC患者预后的主要手段。目前，免疫治疗为肺癌治疗格局带来了革命性的突破，百济神州自主研发的替雷利珠单抗具有独特的药学结构优势，可使晚期非小细胞肺癌全人群获益，其中替雷利珠单抗联合化疗用于非鳞癌患者一线治疗实现了深度且持久的疗效获益。目前，免疫治疗评估时机已成为临床讨论热点。本例患者采用替雷利珠单抗联合化疗方案治疗2周期后，疗效评估为SD。虽然免疫治疗显著提高了驱动基因阴性NSCLC的疗效，但在真实世界中，仍有部分患者如本例患者一样，首次疗效评估为SD，那么，此类患者后续应该如何治疗？
正确认识免疫治疗，准确评估操胜券
RATIONALE-304研究首次探索了免疫联合化疗的至缓解时间（TTR）、缓解深度（DpR）等肿瘤缓解特征数据。分析显示[1]，接受替雷利珠单抗联合化疗一线治疗的晚期非鳞状NSCLC中，约50%的患者在2周期治疗后，即达到PR；而另外50%的患者，在第二次疗效评估时（治疗4周期）才首次出现缓解，这提示我们，接受≥4周期诱导治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍。这与免疫检查点抑制剂（ICI）的作用机制有关。ICI通过重新激活肿瘤特异性CD8+T细胞，杀伤肿瘤细胞。这一过程需要时间，而由于不同患者的体质差异，所需时间不同，免疫治疗起效时间可能也有所差别[2,3]。既往研究亦提示，晚期NSCLC患者接受一线免疫治疗的TTR波动范围可达3-6个月[4-7]。
因此，临床评估时，在患者耐受性良好的情况下，不应过早否认免疫治疗的效果，以免患者错失应有的疗效获益。对于本例患者来说，虽然初次疗效评估（治疗2周期）为SD，但考虑到免疫治疗的特点，临床决定继续坚持原方案进行治疗，并且再次评估时（治疗4周期）即达到PR，为临床增添了治疗信心。
严守免疫巩固治疗，加深缓解增疗效
对于已达到PR的患者，通过免疫巩固治疗，持续补充PD-1/PD-L1单抗，使T细胞不断浸润并杀伤肿瘤细胞，可以使已实现缓解的患者进一步获益。RATIONALE-304研究肿瘤缓解特征探索性分析结果亦显示[1]，替雷利珠单抗联合治疗获得缓解后，继续≥5周期巩固治疗可为患者带来更深程度的缓解，而缓解深度越深，患者的PFS相对更长[1]。在免疫治疗应答患者中，75%经持续治疗，肿瘤进一步退缩，其中50%的患者肿瘤进一步退缩超15%，超20%的患者肿瘤进一步退缩超30% [1]。
基于免疫巩固治疗可能为患者长期生存奠定基础，本例患者在取得PR后，继续原方案巩固治疗，疗效评估维持PR。患者双肺转移结节基本消失，左肺肿瘤继续缩小，获益明显。后为了加强局部控制，给予左肺肿块及左侧肺门区淋巴结放疗，疗效评估仍维持PR。
坚持免疫维持治疗，持续获益愈长远
免疫维持治疗能够持续阻断PD-1/PD-L1通路，避免新的免疫逃逸，保持免疫监视，防止复发。遂临床建议患者继续替雷利珠单抗单药维持治疗，至今已坚持治疗11周期，肿瘤进一步缩小，疗效评估维持PR。
当然，免疫治疗维持治疗时间亦是医生及患者关心的重要问题。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》中指出，应使用替雷利珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[8]。本例患者在治疗过程中，曾出现I°消化道反应（恶心）及III°骨髓抑制，经对应治疗后好转；未出现免疫相关不良反应，整体耐受性良好，展示了替雷利珠单抗联合化疗在晚期非鳞癌治疗中的确切疗效和可靠的安全性。
综上所述，本患者在首次疗效评估为SD后，临床医生结合RATIONALE-304研究提出的“导入+巩固+维持”的三阶段治疗模式，依然坚持免疫治疗，至诱导治疗4周期时达到PR。并且在患者接受2周期巩固治疗后，已观察到双肺转移结节基本消失，随即予左肺肿块及左侧肺门区淋巴结放疗加强局部控制。后续选择替雷利珠单抗免疫维持治疗，目前PFS已超过14个月。相信免疫维持治疗可以为患者带来持续的肿瘤缓解，更长生存获益，也期待“导入+巩固+维持”的三阶段免疫治疗模式能够更广泛地应用于临床，这意味着将有更多的晚期非鳞癌患者获得高质量的更长生存。
[1] Lu, S. , et al. CSCO 2022.
[2] O’Donnell, et al. Nature reviews Clinical oncology 16.3 (2019): 151-167.
[3] Chen, Daniel S., and Ira Mellman. immunity 39.1 (2013): 1-10.
[4] Paz-Ares, Luis, et al. New England journal of medicine 379.21 (2018): 2040-2051.
[5] Gandhi, Leena, et al. The New England journal of medicine 378.22 (2018): 2078-2092.
[6] Soria, Jean-Charles, et al. New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.
[7] Osorio, Juan C., et al. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546.
[8]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版).
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