多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见血液系统恶性肿瘤，近几十年来全球发病率急剧上升。在过去的二十年中，MM 的治疗和管理发生了重大变化，在特定亚组中，新确诊患者的中位总生存期（OS）超过了 10 年。目前，MM尚无根治性疗法。硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的最常用诱导方案，但硼替佐米诱导的周围神经病变（通常是不可逆的）的高发生率可妨碍其长期使用。新一代PI卡非佐米联合来那度胺和地塞米松(KRd)在NDMM患者中具有较高的总缓解率(ORR)和深度、持久缓解以及可耐受的副作用，与卡非佐米相关的罕见但严重的副作用包括心血管事件。纪念斯隆凯特琳癌症中心Carlyn Rose Tan教授和Neha Korde教授团队共同发起的一项回顾性研究，评估了VRd和KRd在真实世界标危和高危MM患者中的疗效和安全性。这项研究结果近日发表于Blood Cancer Journal。
研究目的
尽管VRd和KRd的总体毒性特征较佳，但长期使用需要提高对毒性的警惕，仔细平衡每例患者的疗效和毒性特征。此外，真实世界患者比入组临床试验的患者更虚弱、合并症更多，因此探究者有动力开展一项回顾性研究，以确定 VRd 和 KRd 在标危和高危 MM 患者中的疗效和安全性。
研究方法
本研究回顾性地确定了 2015 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日在斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSK）接受 VRd 和 KRd 治疗的 NDMM 患者。最后随访日期为2022年9月30日。如果NDMM患者完成了至少一个周期的VRd或KRd诱导治疗，则将其纳入研究范围。如果患者在接受VRd或KRd之前接受了≤1个周期的不同诱导疗法，也被纳入其中。患者接受哪种诱导方案取决于主治医生的判断和患者的偏好。根据机构指南对患者进行自体干细胞移植（ASCT）评估，并根据患者和医生的偏好进行早期或延迟ASCT。高风险FISH/SNP特征定义为以下一种或多种异常： 1q+、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)和del(17p)。
研究结果
患者特征：
共389名NDMM患者在MSK接受了VRd（n=198）和KRd（n=191）诱导治疗。高危细胞遗传学异常（HRCA）患者更有可能接受 KRd（37% vs 49%；P=0.021），相反，已知心血管疾病患者更有可能接受 VRd（23% vs 13%；P<0.01）。VRd组患者开始治疗时的中位年龄为65岁，KRd组为62岁（P=0.006）。VRd 组的中位周期数为6个，KRd 组也为6个。在诱导治疗期间，147 名（74%）VRd 治疗患者和 167 名（87%）KRd 治疗患者采集了自体造血细胞；两组患者的造血干细胞采集成功率均超过 90%。诱导治疗后，47% 的 VRd 组患者和 46% 的 KRd 组患者接受了大剂量化疗，然后进行了 ASCT。在接受 VRd 治疗的患者中，71% 的患者在移植后或诱导治疗后接受了维持治疗，而 90% 的 KRd 治疗患者在移植后接受了维持治疗。在接受维持治疗的患者中，91%的VRd组患者和90%的KRd组患者接受来那度胺维持治疗。
疗效：
治疗缓解率：
诱导结束时，VRd 和 KRd 的总缓解率分别为 91% 和 99%（P<0.01）（表 2）。与 VRd 相比，KRd 的缓解更深。VRd与KRd的≥完全缓解（CR）率和≥很好的部分缓解（VGPR）率分别为25%对41%（P＜0.01）和63%对86%（P＜0.01）。在诱导后可评估MRD状态的患者中，VRd的MRD阴性率为27%（30/113），KRd为40%（69/174）（P=0.02）。基于可评估患者的数量较少，VRd 和 KRd 标危患者的 MRD 阴性率分别为 29%（20/69）和 46%（40/87）（P=0.03）。高危患者的MRD 阴性率分别为 21%（8/39）和 29%（23/78）（P=0.30）。
表2 VRd 和 KRd治疗缓解率
PFS:
总体随访时间的中位数为 58.8 个月（95%CI，55~62.5 个月），其中 VRd 组为 59.8 个月，KRd 组为 57.5 个月。VRd 组未达到中位 PFS（95%CI，58.4~NR），KRd 组未达到中位 PFS（95%CI，71.7~NR）。VRd 组的估计 5 年生存率为 56%（95%CI，48~64%），KRd 组为 67%（95%CI，60~75%）（P=0.027）（图 1A）。由于两组的基线特征不匹配，因此进行了倾向评分加权，结果显示 KRd 在 PFS 方面具有统计学意义的显著优势。在一项单独的 PFS 敏感性分析中，181 名（93 名 VRd 和 88 名 KRd）患者接受了早期 ASCT，即在诱导开始日期后 12 个月内完成 ASCT 且疾病无进展，这些患者在移植时被剔除。在这项分析中，KRd 组的 PFS 明显更长（P=0.034），VRd 治疗患者的 5 年 PFS 率为 52%（95%CI，42~65%），KRd 为 65%（95%CI，56~76%）。
图1 （A）无进展生存期（PFS）；（B）无事件生存期（EFS）；（C）总生存期（OS）。
EFS:
根据美国的标准临床实践，有些患者在没有按照 IMWG 标准定义进展性疾病的情况下改变了治疗方法。为了考虑这种潜在的偏倚，研究者估算了 EFS，发现 VRd 组和 KRd 组的 5 年生存率分别为 34%（95%CI，27-42%）和 52%（95%CI，45-60%）（P<0.001）（图 1B）。
OS：
在中位 51.6 个月的随访中，VRd 组有 37 名患者死亡，KRd 组有 22 名患者死亡。在诱导过程中，2 名患者在接受 VRd 治疗期间死亡（1 名患者死于出血性卒中，1 名患者在第 4 周期死于不明原因）。KRd 诱导期间没有患者死亡。两组患者均未达到中位OS。VRd 组 5 年的 Kaplan-Meier OS 估计值为 80%（95%CI 75~87%），KRd 组为 90%（85~95%）（P=0.053）（图 1C）。
随访5年后（包括2019年新冠肺炎大流行），VRd组3名患者和KRd组7名患者死亡。VRd组1名患者死于继发性原发性恶性肿瘤，2名患者死于疾病进展（浆细胞白血病）；KRd组2名患者死于疾病进展(PD)，1名患者死于感染，1名患者发生PD和播散性真菌感染，3名患者死亡原因不明。由于随访5年后观察到KRd组7/22名死亡，不满足Cox比例风险模型的主要假设(P=0.002)。通过报告在5.5年截断随访的所有患者的OS分析和5.5年OS的标志性分析，解释了观察到的诱导随时间的不恒定效应。当随访在5.5年截断时，KRd与OS改善相关(P=0.004)；而对于5.5年的里程碑分析，VRd与更长的OS相关(P=0.019)。
基于细胞遗传学风险亚组的PFS、EFS和OS：
接受 VRd 和 KRd 诱导治疗的患者中，分别有 182 名（92%）和 178 名（93%）患者获得了细胞遗传学数据。在 67 名（37%）接受 VRd 治疗的患者和 87 名（49%）接受 KRd 治疗的患者中发现了 HRCAs。在 VRd 组中，16 名（9%）患者的 HRCAs ≥2 个，而在 KRd 组中，24 名（13%）患者的 HRCAs ≥2 个。
PFS:
标危细胞遗传学患者中，两组均未达到中位PFS(P=0.20)（图2A)；VRd组的5年PFS估计值为68%，KRd组为75%。对于HRCA患者，VRd的中位PFS为41个月，KRd组为70.9个月 (P=0.016)，估计5年PFS率分别为35%和58%（图2B)。对于携带gain/amp 1q（VRd 58名和KRd 64名）患者，与VRd相比，KRd相关的PFS有改善的趋势，5年PFS估计值分别为62%和40% (P=0.051)。
图2 标危和高危细胞遗传学患者的 PFS。（A）标危细胞遗传学患者的 PFS；（B）高危细胞遗传学患者的 PFS。
EFS:
标危细胞遗传学患者中，VRd的中位EFS为41.7个月，KRd为未达到，5年估计EFS分别为44%和60% (P=0.007)。高危患者中，VRd组的中位EFS为26.6个月，KRd组为39.3个月，5年EFS分别为20%和43% (P=0.016)。
OS:
标危细胞遗传学患者中，VRd的5年OS估计值为87%，KRd为93% (P=0.13)（图3A）。高危患者中，VRd和KRd诱导的5年OS率分别为69%和88% (P=0.044)（图3B)。与OS的主要分析相似，根据随访期（在5.5年截断， 5.5年为里程碑时间点）分析了这些亚组的OS。对于标危患者，两种分析中比较VRd和KRd的OS均无统计学显著差异（所有随访截断时间为5.5年的患者：P=0.10，5.5年的界标分析：P=0.80）；对于高危患者，当在5.5年时截断所有患者的随访时，与VRd相比，KRd与OS改善相关(P=0.002)；对于5.5年里程碑分析的少量患者，VRd的OS长于KRd(P=0.04)。
图3 标危和高危细胞遗传学患者的 OS。（A） 标危细胞遗传学患者的 OS；（B）高危细胞遗传学患者的 OS。
多变量分析：
对可能影响生存结局的重要临床变量进行了多变量分析。PFS的多变量分析显示，KRd诱导(HR=0.69，95%CI 0.48~0.98；P=0.039)、标危细胞遗传学(HR=2.20，95%CI 1.52~3.17；P<0.001)、R-ISS I期 vs II期(HR=1.51，95%CI 1.02~2.22；P=0.037)和R-ISS I期vs III期（HR=2.28，95%CI 1.08~4.81；P=0.037）与PFS改善相关。
随访截断为5.5年的OS多变量分析证实，校正重要临床变量后，KRd与OS改善相关(HR=0.44， P=0.01)。与OS改善相关的其他变量包括标危细胞遗传学(HR=2.00，P=0.024)和早期ASCT(HR=0.43，P=0.024)。在5.5年时的里程碑分析中，校正相同混杂因素后，KRd与更长OS的相关性不再具有统计学显著性(HR=9.88，P=0.063)。
在标危细胞遗传学的NDMM患者中，VRd或KRd诱导与PFS和OS改善均无关。在随访截尾至5.5年的标危患者队列中，年龄是与OS相关的显著变量(HR=1.08，P=0.004)。在HRCA亚组中，多变量分析显示KRd诱导(HR=0.59，P=0.029)、开始诱导前无已知显著心脏病史(HR=0.49，P=0.024)、R-ISS I期vs II期(HR=2.31，P=0.008)和R-ISS I期vs III期（HR=3.16，P=0.008）与PFS改善相关。在5.5年时截断随访的HRCA患者中，KRd(HR=0.37，P=0.016)和早期ASCT(HR=0.34，P=0.019)与OS改善相关。对于HRCA和随访时间>5.5年的患者，无法估计VRd或KRd与OS改善之间的相关性。
安全性：
总体而言（包括所有等级），15%的患者在治疗期间出现肺部和心血管事件，30%的患者出现新的或恶化的神经病变。
心血管和肺部不良事件：
VRd组有5%的患者发生至少1起≥2级心血管和肺部AE，而KRd组为8%；在VRd和KRd治疗期间发生≥2级事件的患者中，分别有67%和88%的患者发生了可逆性事件。
周围神经病变：
对于接受VRd作为一线治疗方案的患者，30名(15%)患者出现干扰功能的感觉改变或感觉异常和/或干扰功能的症状性无力，或更严重的神经病变（≥2级）。3名(2%)患者在完成治疗后6个月内症状改善至基线或消退；27名(14%)发生慢性神经病变。接受KRd治疗的患者均未发生≥2级周围神经病变。
不良事件和治疗中止：
总体而言，VRd和KRd组分别有10%和7%的患者因AE而需要中止治疗。周围神经病变导致VRd组9%的患者中止治疗。心血管和肺部AE（心肌梗塞G3，n=1；肺动脉高压G2，n=2；肺动脉高压G1，n=4；心包炎G2，n=1；呼吸困难G2，n=1；呼吸困难G1，n=1；胸痛G1，n=1；房颤G3，n=1）导致6%的KRd组患者中止治疗。
研究结论
该单中心回顾性研究评价了VRd和KRd的结局和安全性，主要终点为PFS。两组均未达到中位PFS；VRd组的5年PFS为56%，KRd组为67% (P=0.027)。VRd组和KRd组的估计5年EFS分别为34%和52% (P<0.001)，相应的5年OS分别为80%和90% (P=0.053)。对于标危患者，VRd组的5年PFS为68%，KRd组为75% (P=0.20)，5年OS分别为87%和93% (P=0.13)。对于高危患者，VRd组的中位PFS为41个月，KRd组为70.9个月 (P=0.016)，VRd组的5年PFS和OS分别为35%和69%，KRd组分别为58%和88%(P=0.044)。此外VRd和KRd组达到≥CR率患者分别有25%和41%（P<0.01)。值得注意的是，本KRd队列富集了高危MM患者，但倾向权重评分分析仍证实了KRd的PFS获益。此外，无论早期ASCT状态如何，KRd均显示PFS较VRd改善。
总体而言，与VRd相比，KRd可改善PFS和EFS，并有改善OS的趋势，其相关性主要由高危患者结局的改善所驱动。
这项真实世界数据分析涉及近400名NDMM患者，包括标危和高危患者。这些患者接受了VRd或KRd联合疗法治疗，为主治医生和新诊断MM患者提供了重要的临床信息。未来的研究还需要调查在这些联合疗法中添加单克隆抗体的作用，并调查MRD检测在临床决策中的作用。
Tan CR, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) vs carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone (KRd) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma.Blood Cancer J . 2023 Jul 25;13(1):112. doi: 10.1038/s41408-023-00882-y.
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