肺癌已经进入精准治疗时代，靶向治疗显著改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床预后，免疫治疗的加入更为驱动基因阴性的NSCLC患者带来更多获益可能。随着以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗取得良好疗效，免疫治疗模式、疗效评估时机、应用时长等问题成为临床关注重点。与其他治疗手段相比，免疫治疗基于人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，其疗效评价具有独特性，正确认识免疫治疗、规范应用免疫治疗，对延长患者生存、提高患者生活质量至关重要。
本期由新疆医科大学附属肿瘤医院俞婷婷教授带来一例病例分享：患者初步诊断为肺鳞癌（T2N2M0，ⅢA期），经胸外科会诊评估无手术指征，建议尝试转化治疗争取手术机会，方案选择为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂，2周期后首次疗效评估为疾病稳定（SD）；坚持治疗至4周期后肿瘤退缩41%，疗效评估为部分缓解（PR），经当地胸外科评估可行手术治疗。但因疫情原因无法及时返院接受手术，故继续给予替雷利珠单抗转化治疗，以巩固疗效。疫情缓解后，经返院复查评估，肿瘤退缩73%，获得深度缓解，遂进行右肺中下叶切除术，手术过程顺利，且达到主要病理缓解（MPR）。术后继续替雷利珠单抗单药辅助治疗，至今共3周期，未见局部复发及远处转移，患者状态良好。
病例介绍
病例分享：
新疆医科大学附属肿瘤医院 肺内一科
主持国家自然科学基金项目1项
主持新疆维吾尔自治区科学技术厅重点实验室开放课题1项
主持新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目2项
主持省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题1项
主持新疆维吾尔自治区卫生健康委青年医学科技人才专项1项
此外，参与多项国家及省部级课题。兼任《肿瘤预防与治疗》杂志的青年编委，新疆抗癌协会肿瘤专业委员会委员，新疆抗癌协会康复与姑息专业委员会委员，新疆药学会药物临床试验专业委员会青年委员，教育部学位与研究生教育发展中心学位论文评审专家，新疆科技厅科研专家库成员，获得“自治区青年科技创新人才培养工程”、“天山雪松计划”等人才项目称号
基本信息：
患者：男性，60岁
主诉：确诊右肺癌2周
个人史及家族史：无肿瘤家族史，无吸烟饮酒史
就诊经历：
2022年5月，患者以“确诊右肺癌2周”为主诉入院治疗。查体示：KPS评分为100分，浅表淋巴结未触及肿大。气管镜活检病理：粘膜急慢性炎，局灶衬覆鳞状上皮异型增生，考虑为鳞状细胞癌。免疫组化结果：Ki-67（1%+），P40（+），TTF-1（-），Napsin-A（-），AE1/AE3(CK)（+），P63（+）。基因检测结果：EGFR/ALK/ROS1/RET（-），PD-L1 1%。
诊断结果：
肺鳞癌（T2N2M0，ⅢA期）
治疗经过及疗效评估：
2022年5月14日，经胸外科会诊评估，患者暂无手术指征，遂给予替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂进行转化治疗，尝试为患者争取手术机会。治疗2周期后，疗效评估：SD。考虑免疫治疗的起效特点，与患者沟通后，选择继续坚持治疗。
2022年8月5日，治疗4周期后，肿瘤退缩41%，疗效评估：PR。经当地胸外科评估，可行右肺中下叶切除术。但因疫情原因，患者无法返院接受手术治疗。
2022年9月-2022年12月，受疫情持续影响，患者于当地继续接受替雷利珠单抗联合治疗，以巩固疗效。治疗至第8周期后，疫情缓解，经返院复查评估，肿瘤退缩73%，达到深度缓解。
2023年2月18日，行机器人辅助胸腔镜下右肺中下叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫术，顺利完成。术后病理诊断：支气管及血管切缘均未见癌组织，实现R0切除，并且获得MPR。
2023年4月1日，继续给予替雷利珠单抗单药辅助治疗，至今共治疗3周期，未见局部复发及远处转移，患者一般状况良好。
影像资料：
2022-5-13 基线状态：
2022-7-4 治疗2周期后复查：SD
2022-8-5 治疗4周期后复查：PR，肿瘤退缩41%
2023-2-3 治疗8周期后，术前复查：PR，肿瘤退缩73%
病例小结
本例患者初诊为局部晚期，经胸外科会诊评估无手术指征，建议给予替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂，尝试转化治疗争取手术机会，2周期后初评SD；考虑免疫治疗起效特点，坚持治疗至4周期，第二次疗效评估为PR，肿瘤退缩达41%，经当地胸外科会诊，可行右肺中下叶切除术。但由于疫情原因，未能及时返院接受手术，经与患者沟通，于当地继续进行替雷利珠单抗联合治疗，以巩固疗效，直至疫情缓解。在治疗至8周期后，患者成功返院，经复查评估，观察到肿瘤得到深度缓解，肿瘤退缩达73%。后行机器人辅助胸腔镜下右肺中下叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫术，顺利完成并达到MPR。术后继续给予替雷利珠单抗单药辅助治疗，截止目前共3周期，患者身体状况良好，无疾病复发征象。
病程回顾
专家点评
优化方案，坚持免疫治疗终为患者带来治愈希望
手术通常能够达到临床治愈的目的，但多数肺癌患者初诊时已错失手术机会。既往几十年间，含铂化疗一直作为肺鳞癌患者的标准治疗方案，但总体疗效十分有限，患者预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂在肺癌的治疗中取得了突破性进展，特别是为肺鳞癌患者带来了治疗新希望。本例患者初诊时，经胸外科会诊评估，当时无手术指征，建议通过免疫治疗降期争取手术机会。故基于RATIONALE 307研究中替雷利珠单抗治疗肺鳞癌的优异疗效结果[1]，给予替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂，尝试转化治疗。经过2周期治疗后，首次疗效评估结果为SD。在此情况下，后续应如何选择治疗方案？临床医生应考虑到免疫治疗的独特作用机制。
不同于化疗、靶向治疗，免疫治疗具有“缓解延迟”现象。以PD-1/L1为核心的免疫治疗，聚焦肿瘤特异性的CD8+T细胞再激活，需要经历抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移、杀伤肿瘤等多个环节[2]，治疗的中位至缓解时间（TTR）数据区间明显更宽，不同个体、不同病灶的缓解过程存在差异[3-6]。RATIONALE 304研究的肿瘤缓解特征探索性分析结果显示[7]，替雷利珠单抗联合化疗组中位TTR为7.9周（范围：5.1-33.3周），但患者获得缓解的时间存在较大差异，约一半患者治疗2周期后首次疗效评估即达到缓解，另外50%患者在≥4周期诱导治疗后陆续达到缓解。这提示我们，在免疫治疗“导入阶段”，坚持≥4周期的诱导治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍[7]。
为了防止过早换药导致患者失去获益机会，经临床讨论，2周期后继续原方案治疗。治疗4周期时，第二次疗效评估为PR，肿瘤退缩41%，成功由不可手术转化为可手术治疗。免疫联合治疗显示出很好的缩瘤作用，为初治不可切的局晚期患者成功争取到手术机会，带来治愈希望。可见，虽然一般2周期时即会进行免疫治疗的首次疗效评估，但对于初始SD的患者，应至少坚持4周期的免疫治疗后，再次评估其有效性，这将为更多患者带来获益机会。
持续缩瘤，维持免疫治疗有望带来深度缓解
本例患者经4周期的替雷利珠单抗联合治疗后，经胸外科会诊，已达到手术指征。但因疫情原因，未能及时手术。在此不可控因素影响下，临床医生应该如何应对？RATIONALE 304研究探索性分析提示[7]，针对初始治疗获得缓解的患者，坚持免疫治疗，将会获得进一步缓解。研究发现，75%的应答患者通过持续治疗，肿瘤进一步退缩；50%的应答患者肿瘤进一步退缩超15%；超20%的应答患者肿瘤进一步退缩超30%。而伴随治疗过程，从首次缓解到最大缓解，中位治疗时间为3.6个月，即缓解后接受≥5周期巩固治疗，患者有望达到最大缓解[7]。这提示我们，在临床治疗中，免疫治疗达到缓解后，持续使用该方案进行治疗，可使患者持续获益，获得更深缓解。
在药物长期使用过程中，安全性也必将成为临床考虑的重点内容。RATIONALE 304研究、RATIONALE 307研究中[1,7]，均报告了令人放心的安全性数据。研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC，表现了良好的安全性和耐受性，不良反应以轻中度为主，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率与单纯化疗相似，且未出现新的安全性信号。
基于替雷利珠单抗良好的疗效及安全性，临床决定在可以返院接受手术前，继续给予本例患者替雷利珠单抗联合治疗，以巩固疗效，直至疫情缓解。在治疗过程中，不仅未出现治疗相关不良反应，并且在继续治疗4周期后复查时，观察到肿瘤达到深度缓解，肿瘤退缩71%，进一步降低了手术难度。这也再次证明了持续免疫治疗可以为患者带来更多获益，同时增加临床治疗信心。
持久护航，替雷利珠单抗保障患者长期获益
虽然手术治疗可以使患者达到临床治愈，但相关研究表明，超过50%的仅接受手术治疗的肺癌患者会在5年内出现复发或转移，从而导致治疗失败，严重威胁患者的生存和预后。一般而言，低分化肿瘤、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散、楔形切除、T＞4cm等，是术后复发转移的高危因素。但即使是没有淋巴结转移且肿瘤小于1cm的原发肿瘤，完全切除术后仍有将近8%的患者在5年内死于肺癌[8]。为了进一步改善患者预后，延长患者生存，术后辅助治疗必不可少。因此，给予该患者替雷利珠单抗单药维持治疗至今，未见复发或转移，身体状况良好。
综合分析该患者的治疗过程可见，术前免疫转化治疗带来了肿瘤的深度缓解，使患者重获手术治疗机会；术后免疫辅助治疗则有助于进一步清除隐匿性的残余肿瘤，降低肿瘤复发风险。免疫治疗在围术期的应用模式也已成为目前临床探索的前沿热点，从仅用于新辅助治疗或辅助治疗发展至“新辅助+辅助”的全程管理模式。近期，首个成功且最大规模的针对中国人群II-III期NSCLC围术期免疫治疗的Ⅲ期研究——RATIONALE 315研究已取得阳性结果。该研究探索了替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC新辅助+辅助治疗的疗效及安全性，并证实“新辅助+辅助”的围术期全程管理模式兼顾新辅助和辅助治疗的优势，更加充分地发挥了免疫治疗的作用，为NSCLC围术期治疗提供了更优解，期待RATIONALE 315研究后续数据的公布。
[1]Wang J, et al. 132P Randomized phase III study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC): RATIONALE-307 updated analysis[J]. Immuno-Oncology and Technology, 2022, 16.
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[7]陆舜，等. 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征：一项基于RATIONALE 304 研究的探索性分析. CSCO 2022.
[8]中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会.早期肺癌围术期治疗专家共识[J].循证医学,2019,19(4):193-199.
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