来源：中华肿瘤杂志
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):928-934.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00099.
化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN，多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。目前CIPN面临的挑战包括深入探索其病理机制、化疗药物剂量阈值、风险预测模型等，需要完善CIPN诊断标准和工具，优化有效规范的CIPN预防和治疗方案，并为临床诊断和治疗CIPN提供更多决策证据。为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)，以指导临床实践。
【关键词】恶性肿瘤；化疗诱导的周围神经病变；专家共识；诊断；治疗
神经不良反应是化疗较为常见的不良反应，包括中枢神经不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物剂量限制性不良反应。神经不良反应可能限制化疗药物的进一步使用，影响患者长期生活质量。化疗相关神经不良反应的发生率有被低估的可能，肿瘤专科医师需提高对其认知、预警和治疗的能力。为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于临床证据并结合我国临床实际，针对化疗相关周围神经病变的预防、诊断及综合治疗等相关问题，制定本共识，共识循证的医学证据等级、推荐等级及定义见表1、表2。
概述
化疗诱导的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%~90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%~40%会转变为慢性神经不良反应。如在接受多西紫杉醇治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在治疗后2年仍有CIPN症状；结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗后2年，CIPN罹患率更高达84%。一项在恶性肿瘤患者中开展的调查结果显示，化疗结束后6年仍有47%的患者有CIPN症状。目前已知可能导致CIPN的化疗药物有铂类(如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、长春碱类(如长春新碱)和紫杉烷类(如紫杉醇和多西紫杉醇)、蛋白酶体或血管生成抑制剂类(硼替佐米和沙利度胺)等，不同药物导致CIPN的剂量阈值、CIPN发生率和临床特征见表3。其他与药物相关的因素还包括单次给药剂量、药物累积剂量及药物持续暴露时间、联合方案中的其他药物相互作用等。
CIPN发病机制尚未完全明确，目前认为多因素参与其发生，可能的发病机制包括：(1)化疗药物作用于髓鞘垫、背根神经节的感觉细胞体和轴突，释放促炎症细胞因子，激活凋亡信号传导级联反应，改变中枢和外周神经元兴奋性，导致神经外膜脱落；(2)离子通道失调；(3)微管破坏和轴突运输障碍；(4)线粒体功能障碍与氧化应激；(5)触发免疫系统多因素异常包括细胞因子分泌异常和免疫细胞功能异常等，导致神经炎症发展与感觉神经系统敏感化；(6)轴突变性；(7)背根神经节感觉神经元损伤。
与CIPN发病相关的个体风险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁状态、促炎症状态[促炎因子干扰素γ和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)升高以及抗炎因子IL-10下降等]和已经存在的神经病变等。除个体风险因素外，化疗药物的种类、药物的暴露时间、方案和合并用药等治疗相关因素也是CIPN的重要风险因素。未来我们需要通过进一步整合基因组(参与药物动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复的相关基因)和临床数据开发CIPN风险预测模型。
CIPN的临床表现
CIPN分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变等类型，其主要临床表现详见表4。
CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多发生于化疗药物使用后短时间内，部分可逆转，部分则发展为慢性CIPN，如奥沙利铂输注当天及输注后1~2 d内出现的神经不良反应，主要表现为寒冷诱发的远端麻痹、感觉障碍或疼痛，常在1周内逆转；慢性CIPN则在治疗期间和治疗后持续存在。急性期CIPN症状的严重程度与慢性神经病变的严重程度有关，具有一定预测价值。CIPN的症状通常随着化疗继续而加重，化疗结束后CIPN症状迅速稳定，然后逐渐减轻。值得注意的是，紫杉醇或奥沙利铂引起的神经不良反应可能在停止化疗后症状加重或出现新变化，且持续多年，甚至终生存在。
CIPN的诊断
CIPN的诊断标准迄今尚未确定，其发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估。最好的评估方法是综合临床评估工具(不良事件通用术语标准)和患者报告结果措施，临床评估工具包括EORTC QLQ-C30量表、EORTC CIPN20量表和EORTC CIPN20量表、QLQ-CIPN20量表)，还有针对特定药物的不良反应评估量表，如癌症患者生命质量测评量表体系中的具体量表(紫杉烷和奥沙利铂神经不良反应专用评价量表)。以上评估工具均有一定诊断价值，尚无证据显示哪种评估工具明显占优势。建议在用药前行全面神经系统检查，以评估神经功能基线状态并识别CIPN较高风险的患者。
建议使用棉签或木棒评估触觉，使用冷热物体评估温感，使用音叉试验评估振感。肌电图可为临床评估提供补充信息，如感觉神经动作电位幅度逐渐降低，神经传导速度受损，提示轴突受损。但是，传统的神经传导参数往往不能反映患者症状，也不适合在治疗过程中监测CIPN严重程度。此外，尽管患者临床症状和功能恢复有所改善，但神经生理学评估的指标改善却不明显。其他评估工具(如体感电位)有助于明确近端感觉神经是否受损。在小纤维神经病中，所有基于标准神经生理学的检查可能都是正常的，此时只能通过皮肤活检作为诊断金标准。定量感觉检查(quantitative sensory testing, QST)可测定感觉刺激的检测阈值，从而达到量化无伤害性刺激、热刺激和振动感知的变化。在乳腺癌患者中，QST结果与患者报告的CIPN程度相关，可用于检测CIPN症状变化和评估CIPN治疗效果。目前尚无确切的生物标志物可用于诊断和监测CIPN。临床前研究显示，个体特定遗传变异会影响参与药物药代动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复等过程的基因调节，从而影响CIPN的发展和严重性。
推荐意见 1
(1)CIPN尚无确定的诊断标准，一些临床评估工具有一定诊断价值(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐)；
(2)诊断应重点识别对患者生活质量影响最大的症状，首先区分神经性疼痛和单纯功能障碍。如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因，需行药物治疗；而无严重疼痛的功能障碍则适合理疗。同时出现疼痛和功能障碍时，联合治疗是合理选择(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐)。
CIPN的预防和治疗
(一)CIPN的预防
曾有研究评价抗惊厥药(普瑞巴林)、抗抑郁药、维生素B、钙镁矿物质和其他化学保护剂等可否预防CIPN，但尚无可靠或确定的临床获益证据。因此，尚无高级别证据或指南共识推荐将其用于CIPN预防。调整化疗药物剂量可能有助于减少严重的CIPN，同时不影响治疗效果。非药物预防方面，一项在63例患者中开展的针灸预防紫杉醇诱发CIPN的随机对照研究结果显示，与非针灸比较，针灸预防CIPN无获益。因此，本共识暂不建议针灸预防CIPN。需要说明的是，上述针灸预防CIPN的研究样本量及随访时间实属有限，专家组鼓励在高选择性人群中开展基于明确临床终点指标的临床研究。有研究显示，使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防CIPN是安全且潜在有效的，其中一项包括2 250例接受紫杉醇化疗患者的荟萃分析结果显示，冷冻疗法可以显著降低紫杉醇诱发的运动和感觉神经病变发生率(感觉神经病变：RR＝0.65，P<0.00001；运动神经病变：RR＝0.18，P＝0.04)。另一项小样本单臂研究提示，外科手套压迫疗法可预防和减少白蛋白紫杉醇诱发的周围神经病变并降低CIPN的发生率。因此，本共识建议可以使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防紫杉烷类药物诱发的周围神经病变。临床前研究提示，靶向线粒体功能障碍、氧化应激途径、恢复微管稳定性、预防轴突变性及神经纤维脱髓鞘化合物的临床应用前景广阔，如将匹菲他林-l、HDAC6抑制剂、二甲双胍、抗氧化剂和过氧亚硝酸盐分解催化剂用于CIPN的预防性治疗。
推荐意见 2
(1)预防CIPN可考虑应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等，调整化疗药物剂量和使用时间间隔有助于减少严重CIPN的发生(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐)；
(2)冷冻疗法可预防并降低某些化疗药物(如紫杉烷类)诱发CPIN的发生率(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐)；
(3)外科手套压迫疗法可预防并降低白蛋白紫杉醇诱发CIPN的发生率(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：弱推荐)。
(二)CIPN的治疗
CIPN相关神经症状的治疗包括药物和非药物治疗，药物治疗又分为全身和局部药物治疗。调整化疗剂量和使用时间间隔是目前限制严重CIPN的有效方法。
1．全身药物治疗
全身药物治疗的推荐均来自于其他类型神经性疼痛或证据级别较低的研究，包括抗癫痫药、抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及阿片类药物等，以上均为减轻症状的治疗药物。现有指南仅推荐度洛西汀作为治疗CIPN神经病理性疼痛的一线药物。全身药物治疗需从低起始剂量缓慢滴定，直至达到最佳疗效和可控不良反应的剂量，同时需关注合并用药的影响。针对某些CIPN特定病理机制分子的单克隆抗体，如白介素6和基质金属蛋白酶9单克隆抗体的临床前研究结果显示了潜在疗效。
(1) 5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：对除CIPN外的周围神经病变，度洛西汀已显示明确疗效，推荐度洛西汀用于CIPN治疗。在231例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，与安慰剂比较，使用度洛西汀5周(第1周度洛西汀30 mg/d，第2~5周度洛西汀60 mg/d)后疼痛程度显著减轻。156例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，度洛西汀(30 mg/d)比文拉法辛(37.5 mg/d)更能有效地减轻化疗诱导的周围神经和运动神经病变症状。但必须注意度洛西汀和其他经肝脏代谢相关药物的相互作用。小样本病例报道显示，文拉法辛用于CIPN的治疗效果优于安慰剂。
(2) γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体阻滞剂：普瑞巴林是一种新型GABA受体阻滞剂，在CIPN神经病理性疼痛治疗中呈现良好疗效。在一项随机Ⅱ期临床研究中，82例紫杉醇诱导的周围神经病变患者合并神经病理性疼痛，普瑞巴林(150 mg/d)治疗组和度洛西汀(60 mg/d)治疗组均显示出缓解神经病理性疼痛的良好疗效，但度洛西汀的疗效(38.1%)低于普瑞巴林(92.5%)。
(3)三环类抗抑郁药：阿米替林的两项随机安慰剂对照研究结果为阴性，其中一项随机双盲、安慰剂对照研究评估了小剂量阿米替林对44例CIPN合并神经病理性疼痛患者的治疗疗效，阿米替林治疗8周(起始剂量为10 mg/d，如耐受，则将剂量逐步提高直至50 mg/d，然后稳定剂量≥4周)，结果显示，阿米替林并未改善神经病理性疼痛症状。此外，一项关于顺铂诱导的周围神经病变(n＝51)的Ⅲ期研究结果显示，去甲替林仅有轻度获益，但差异无统计学意义。
(4)抗惊厥药：尽管加巴喷丁已被证明可有效治疗多发性神经病，但在CIPN治疗方面的数据非常有限。一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究显示(n＝115)，加巴喷丁在疼痛强度和感觉神经病变等方面均无改善。由于证据不足和不良反应严重，一般不推荐卡马西平用于治疗神经性疼痛，偶尔可用于三叉神经痛。
(5)阿片类药物：化疗期间使用羟考酮能降低CIPN相关疼痛的发生率。德国神经病学学会推荐阿片类药物作为治疗神经性疼痛的三线选择。
(6)非阿片类止痛药：非甾体抗炎药、安乃近或扑热息痛等非阿片类镇痛药在治疗神经性疼痛方面的疗效有限，还可能出现多种潜在的不良反应。但是，当慢性静脉功能不全导致手足肿胀引起组织压力增加导致外周神经损伤和神经性疼痛时，非甾体抗炎药可有效减轻肿胀和疼痛。
推荐意见 3
(1)度洛西汀(60 mg/d)可作为治疗CIPN导致的神经病理性疼痛的一线药物(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐)；
(2)普瑞巴林(150 mg/d)可作为治疗紫杉烷类药物相关周围神经病神经病理性疼痛的优选药物(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐)；
(3)作为后线治疗选择，CIPN可根据临床经验使用非阿片类(非甾体类抗炎药物)和(或)阿片类药物止痛，注意合并症和合并用药的影响(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐)。
局部药物治疗包括贴剂和各种凝胶制剂。利多卡因贴剂可用于治疗带状疱疹后神经痛以及其他病因导致的局部神经性疼痛，包括CIPN。利多卡因贴剂可推荐作为治疗CIPN的二线选择，尤其是在口服药物不耐受的情况下。
欧盟批准辣椒素贴剂(179 mg)单药或与其他药物联合用于局部周围神经性疼痛的止痛治疗。德国神经病学协会指南推荐将辣椒素贴剂(179 mg)作为二线治疗用于任何类型的神经性疼痛，其效果与口服药物相当，具有良好的耐受性和安全性，且系统性不良反应发生率低。来自QUEPP研究中15例患者的亚组数据支持辣椒素贴剂在CIPN中的疗效。在两项开放标签的单中心小样本研究中，高剂量辣椒素贴剂可有效减轻CIPN疼痛。不建议使用低剂量制剂(<1%)或将辣椒素用于治疗非疼痛性多发性神经病。一项纳入51例患者的研究显示，1%薄荷醇凝胶局部治疗可显著减轻CIPN相关疼痛，可改善功能和降低疼痛敏感性。
推荐意见 4
局部周围神经性疼痛应首选局部治疗方案，如辣椒素贴剂(179 mg)、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂等(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐)。
2．非药物治疗
(1)针灸：作为辅助方法，针灸安全有效且不良反应发生率低。一项随机对照试验中，研究人员评估了针灸干预对乳腺癌患者中重度CIPN的可行性、安全性，结果显示，8周的针灸干预与常规护理比较，可显著改善轻度和中度乳腺癌患者CIPN神经病理性感觉症状，未观察到严重不良反应。但是未来需合理的临床设计，包括适当的样本量、足够的随访时间和明确的研究终点指标，以建立CIPN金标准的针灸方案。
(2)冷冻疗法和压迫疗法：冷冻疗法和压迫疗法对治疗紫杉醇诱发的周围神经病变的疗效已有报道，耐受性和安全性良好。临床试验也显示，使用外科手套的压迫疗法是一种安全且潜在有效的疗法。
(3)其他疗法：使用耳穴贴(包括神门、肝脏、脾脏和手指或脚趾穴位)治疗能够减轻CIPN相关症状。CIPN症状的居家理疗可能改善乳腺癌患者的CIPN疼痛，在化疗期间进行全身锻炼对感觉功能的保持是非常必要的。
推荐意见 5
CIPN非药物治疗包括功能锻炼、针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法等，化疗初期尽早开始功能锻炼，中医针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法可以改善和减轻CIPN相关症状，减少功能损伤发生(证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐)。
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