肿瘤的维持治疗是指在标准治疗后获得疾病控制的患者，选择性停用不良反应较大的药物，采用强度低、不良反应较小的药物进行持续治疗。维持治疗一般采用诱导化疗中的一种药物，或者是与诱导药物无交叉耐药的另一种药物，通过维持相对较小的剂量，以延缓肿瘤复发或者恶化，尽可能延长无进展生存期。
近些年，多种靶向药物已被广泛应用于晚期结直肠癌患者的姑息治疗，且效果显著1。但对于mCRC患者的维持治疗，采用何种方案尚未有明确、统一的共识。鉴于小分子TKI药物在mCRC三线治疗中显著的临床疗效和良好的安全性数据1，若考虑将其应用于肿瘤的维持治疗以尽可能延长前线治疗的PFS，改善后线治疗的效果，将对mCRC患者的生存获益具有重要意义。本次我们邀请到海军军医大学附属长海医院肛肠外科主任张卫教授，与大家探讨靶向药物在mCRC中作为维持治疗方案的可能。
通过临床数据与靶向机制思考mCRC维持治疗争议
通常来讲，在晚期mCRC的治疗中，维持治疗的方式有两种：第一种是疗效确切的原治疗方案不变，降低剂量，或在原方案基础上减去某种药物；第二种是停用原治疗方案，换用新的治疗药物。而相对于其他肿瘤，肠癌治疗药物可选择的余地较小，因此临床上通常选择原方案减药。
早期的两项研究OPTIMOX-12及OPTIMOX-23试验探索了mCRC化疗后采用奥沙利铂间歇疗法及氟尿嘧啶维持化疗方案的疗效和安全性趋势，为探索维持治疗最佳策略的进一步研究奠定了基础。
随后，靶向药物作为一、二线维持治疗的探索接踵而至，但研究结果存在争议。研究显示，一、二线治疗在奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶化疗方案基础上联合贝伐单抗、西妥昔单抗等靶向药物可提高客观缓解率、延长无进展生存期以及总生存4。
早期一项土耳其肿瘤学小组III期“Stop and Go”临床研究5结果显示，在未经治疗的mCRC患者中，贝伐珠单抗+XELOX一线治疗后使用贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗，相比于对照组，mPFS显著延长（11.0 vs 8.3，p=0.002）。一项系统综述和荟萃分析6也提出，对于mCRC患者，化疗+贝伐珠单抗组维持治疗效果优于单纯化疗组和观察组。
而II期随机MACRO2 TTD研究7显示，一线使用西妥昔单抗+mFOLFOX-6治疗后接受维持治疗的患者中，西妥昔单抗单药与西妥昔单抗+化疗组间显示出非劣效性，验证了西妥昔单抗单药维持治疗的可能性。另一项经典研究VALENTINO试验8结果则表明，对于RAS野生型mCRC患者，一线方案采用FOLFOX联合帕尼单抗治疗后，序贯帕尼单抗维持治疗的PFS劣于帕尼单抗联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙组（HR单侧90%CI上限为1.857，超过预设上限的1.515），但联合治疗组的不良事件发生率高于单药组（42.4% vs 20.3%）。
尽管抗EGFR单抗在RAS/BRAF野生型的患者中具有一定疗效，但合理的维持治疗方案仍存在争议，且长期抗EGFR单抗治疗仍存在持续的皮肤毒性、获得性耐药等问题。而获得性抗EGFR抑制剂耐药的机制通常与EGFR依赖、由EGFR旁路或下游信号通路激活、以及组织学表型转化有关9。因此，其他途径的高活化，如血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成，有可能造成抗药克隆的出现。
临床前研究显示出在EGFR TKI耐药模型中抗血管生成药物的潜在疗效，这为切换维持治疗策略提供了进一步的参考10。
此外，对于EGFR和VEGF途径之间复杂的相互作用的机制研究，启发了抗EGFR和抗VEGF的双重抑制策略的发展。GERCOR DREAM研究数据11提示，在一线化疗和贝伐珠单抗诱导治疗后，使用厄洛替尼与贝伐珠单抗联合的维持治疗相比单独使用贝伐珠单抗可以改善生存获益（mPFS分别为24.9个月和22.1个月，分层HR=0.79）。
尽管上述研究提供了靶向药物在维持治疗中的更多见解，但在目前的临床实践中仍没有统一定论。
解析多靶点酪氨酸激酶抑制剂在维持治疗中的地位
关于切换维持治疗策略，我们对多靶点酪氨酸激酶抑制剂的作用了解甚少。瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，可抑制VEGF轴、VEGF替代通路以及TAM细胞的CSF-1R靶点，克服贝伐珠单抗的耐药，全面持续抗血管，改善微环境以及抑制肿瘤生长和转移12。目前，CFDA已批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的中国mCRC患者，是首个被证明用于经标准治疗后仍出现疾病进展（PD）的mCRC患者有效的小分子TKI。
但瑞戈非尼在后线治疗中最佳治疗方案尚未有定论。REVERCE研究13纳入了既往接受过5-FU/奥沙利铂/伊立替康±抗VEGF(约97%的患者既往贝伐珠单抗治疗)难治性的mCRC患者，其结果显示前期的抗血管生成治疗，影响了后续的抗EGFR治疗疗效。REVERCE结果支持前线标准治疗失败后，采取瑞戈非尼序贯西妥昔单抗的治疗策略。
一项回顾性研究14分析了64例患者在瑞戈非尼治疗后继续接受其他药物治疗，其中33例接受标准治疗，61%的患者对治疗有反应或临床特征稳定。另一项研究15则对128例患者中11例经过瑞戈非尼治疗后再次进行治疗的患者进行了回顾性分析，其中8例患者在瑞戈非尼后再次采用化疗方案，2例患者在治疗后达到病情稳定（SD）。而一项来自中国台湾的单中心、回顾性、队列研究16，纳入了191例2012年8月-2018年1月期间接受后线治疗的难治性mCRC患者，根据治疗方案分为瑞戈非尼优先治疗组(n=136)与低强度FOLFOXIRI(riFOLFOXIRI)优先治疗组(n=55)，结果显示先用瑞戈非尼组疾病控制率更加。上述研究均表明提前应用瑞戈非尼，可能对后线化疗有增敏作用，且患者进展后再接受其他治疗的可行性较高。
国际III期随机对照设计的RAVELLO研究首次报道了应用瑞戈非尼作为维持治疗药物的初步研究结果，该研究纳入了接受基于5-FU联合西妥昔单抗一线治疗后无进展的RAS野生型的mCRC患者，随机分为瑞戈非尼维持治疗组和安慰剂组。由于经费原因，研究提前终止，最终仅入组21例患者。基于入组有限的受试者，提示瑞戈非尼在一线维持用药并没有显示出更加显著的疾病控制率。然而，研究发现一个患者亚组得到了显著延长的无进展生存期（PFS），这表明对患者人群的细化可能有助于识别从瑞戈非尼个体化治疗方案在维持治疗中获益的患者人群。17。
在2022的ASCO会议中，中山大学肿瘤防治中心、中山大学附属第一医院和中山大学附属第六医院联合开展一项“瑞戈非尼+卡培他滨”的二线治疗研究18。该研究入组了21例mCRC患者，因疫情原因接受瑞戈非尼联合卡培他滨二线治疗，研究结果显示，中位PFS达到8个月（95% CI：4.36 - 11.00），中位总生存（OS）达到26.9个月（95% CI：20.54 -NR）。目前，mCRC二线治疗中靶向联合化疗的PFS也仅为5~6个月，该研究应用口服靶向药物+化疗，获得8个月的中位PFS。该研究是为探索疫情期间简化治疗模式的可行性，因此入组的人群多为病情相对稳定、肿瘤负荷较小的患者，在病例的选择上存在一定的偏倚。尽管如此，瑞戈非尼联合卡培他滨的数据仍为mCRC二线治疗带来启发，支持瑞戈非尼向mCRC前线推移的探索。
综上，将靶向联合化疗的用药模式往前提，如与二线治疗联合，是否在为患者带来更好生存获益的同时，也能给带来生活方式的改善和生活质量的提高？这是一个值得临床工作者探讨的话题。目前已有多项靶向药物在二线甚至一线标准治疗稳定阶段作为维持治疗的方案在探索中。我们也期待这一系列探索的结果提供指导临床的提示甚至进一步对mCRC领域诊疗指南的改变。
专家简历
海军军医大学附属长海医院肛肠外科主任，教授、博士生导师
国家临床重点专科学科带头人
上海市领军人才
第二届国之名医-优秀风范奖
中国医师协会肛肠医师分会副会长
中华医学会外科学分会结直肠学组委员
全军医学科学技术委员会结直肠病学专业委员会副主委
中国医师协会肛肠医师分会造口专委员会主任委员
上海市质控中心结直肠肿瘤质控专家组组长
上海市医学会普外专委会结直肠学组组长
医学参考报肿瘤医学专刊主编
《中华胃肠外科杂志》编委
《大肠肛门病杂志》编委
《中国外科年鉴》副主编
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO结直肠癌诊疗指南. 北京：人民卫生出版社，2022.
[2] Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop‐and‐go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24(3):394‐400.
[3] Chibaudel B, Maindrault‐Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol. 2009;27(34):5727‐5733.
[4] Ciardiello F, Ciardiello D, Martini G, et al. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2022;72(4):372-401.
[5] YALCIN S, USLU R, DANE ,F et al. Bevacizumab + capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab +XELOX treatment ni previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: Phase I "Stop and Go" study results: a Turkish Oncology Group Trial. Oncology, 2013, 85 (6): 328-335.
[6] Zhou M, Fu L, Zhang J. Who will benefit more from maintenance therapy of metastatic colorectal cancer? Oncotarget. 2017 Dec 21;9(15):12479-12486.
[7] Aranda E, García-Alfonso P, Benavides M, et al; Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours (TTD). First-line mFOLFOX plus cetuximab followed by mFOLFOX plus cetuximab or single-agent cetuximab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: Phase II randomised MACRO2 TTD study. Eur J Cancer. 2018 Sep;101:263-272.
[8] Pietrantonio F, Morano F, Corallo S, et al. First-Line FOLFOX plus panitumumab (Pan) followed by 5FU/LV plus pan or single-agent pan as maintenance therapy in patients with Ras wild-type metastaticcolorectal cancer (mCRC): the Valentino study. JCO 2018;36(15_suppl).
[9] 李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.
[10] Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, et al. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2009 May 15;15(10):3484-94.
[11] Tournigand C, Chibaudel B, Samson B, et al. Bevacizumab with or without erlotinib as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3): a randomised,open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:1493–505.
[12] Dhillon S. Regorafenib: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2018;78(11):1133-44.
[13] Shitara K, Yamanaka T, Denda T, Tsuji Y, Shinozaki K, Komatsu Y, et al. REVERCE: a randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for previously treated metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2019;30(2):259-65.
[14] Kidd MT, Wilcox RE, Rogers J, Eng C, Saadat S, Lenz HJ, et al. Efficacy of chemotherapy after treatment with regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl
3; abstr 678).
[15] Bertocchi P, Aroldi F, Prochilo T, et al. Chemotherapy rechallenge after regorafenib treatment in metastatic colorectal cancer: still hope after the last hope? J Chemother. 2017;29(2):102-5.
[16] Tai CC, Chen WS, Jiang JK, et al. Comparing Late-line Treatment Sequence of Regorafenib and Reduced-intensity FOLFOXIRI for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Am J Clin Oncol. 2020;43(1):28-34.
[17] Cardone C, Martinelli E, Troiani T, et al. Exploratory findings from a prematurely closed international, multicentre, academic trial: RAVELLO, a phase III study of regorafenib versus placebo as maintenance therapy after first-line treatment in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2019 Aug 16;4(4):e000519.
[18] J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e15543).
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