术前新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除术（TME）在II-III期中低位局部晚期直肠癌（LARC）中已成为标准方案。今年ASCO大会上，多项直肠癌新辅助治疗最新研究结果重磅揭晓，这些探索给我们带来了哪些深刻的临床启示？在免疫治疗这个新时代，免疫联合nCRT在直肠癌中的研究进展和未来应用前景如何？为了探讨这些备受关注且悬而未决的问题，本期【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院放疗科的夏凡教授，从临床研究数据出发，为我们解开疑团，带来全方位的思考和见解。
副主任医师 硕士生导师
复旦大学附属肿瘤医院放疗科 科主任助理
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青年委员会委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会委员
中国初级卫生保健基金会结直肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会放疗营养协作组副组长
国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会委员
卫健委《结直肠癌诊疗规范》放疗组秘书
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
主持国家自然科学基金，以第一/通讯作者发表多篇SCI论文研究成果多次被ASTRO等国际会议收录
直肠癌新辅助治疗模式再思考：多维度剖析PROSPECT研究
夏凡教授：结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在中国和上海亦是如此。在中国的结直肠癌病例中，直肠癌的比例较高，尤其是中低位直肠癌。由于直肠癌的特殊解剖位置以及保肛需求，因此治疗难度相对较大，尤其是对于局部晚期直肠癌，手术切除的难度较大，保肛率较低，且局部复发和远处转移率相对较高。针对这部分患者，通常采用新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗的标准治疗方式。新辅助放化疗的主要优势在于可降低局部复发率，有助于提高手术的R0切除率和保肛率。一些患者由于接受了新辅助治疗，肿瘤明显缩小，从而达到病理完全缓解（pCR），这是传统新辅助放化疗的优势。
近年来，随着手术技术和药物治疗的进步，新辅助治疗也出现了一些新的发展方向，主要体现在两个方面：首先，是治疗模式的进一步细化。通过根据危险度分层来选择治疗策略，为合适的患者提供最适宜的治疗强度，以在保证疗效的基础上进一步降低毒性。其次，是治疗目标的转变。新辅助治疗已经从传统的降低局部复发为主要治疗目标，逐渐转向为促进器官功能保留，同时提高患者的长期生存和改善生活质量。
今年ASCO年会上，直肠癌治疗领域有一项非常重要的临床研究结果公布，即PROSPECT研究。PROSPECT研究是一项大样本III期随机对照研究，旨在探索新辅助化疗联合选择性放疗对比标准模式放化疗的疗效和安全性。该研究引起了广泛关注和讨论。PROSPECT研究入组了肿瘤位于中上段直肠、T2-3N+/T3N0、初始手术可以保留肛门括约肌的患者。该研究的主要终点是无病生存（DFS）率，采用了非劣效设计。对照组采用传统放化疗，试验组则采用FOLFOX方案新辅助化疗3个月。试验组患者新辅助化疗后若肿瘤缩小≥20%，则可以直接进行手术，避免了盆腔放疗。若患者不耐受或肿瘤缩小不明显，则需要进行盆腔放疗。就研究结果而言，两组的5年DFS率相似，均在80%左右（80.8%和78.6%），达到了非劣效结果。总体而言，两组的生活质量也相似，同时观察到单纯化疗组在术后1~2年患者报告的肠道功能和性功能方面有一定优势，这可能与免除盆腔放疗后，也相应避免了盆腔放疗带来的一些毒副反应相关。
在对这项研究进行解读时，需要特别关注以下几个方面：
第一，该研究为大样本III期研究，入组了1000余例患者，时间跨度也非常长。因此，该研究提供了高级别的循证医学证据，证实对于中低位中上段直肠T2N1/T3N0/T3N1期患者，新辅助化疗可以替代放化疗。这为那些不耐受盆腔放疗、年轻有生育需求的患者提供了安全有效的替代治疗方式。
第二，同时需要认识到，PROSPECT研究是针对特定的局部晚期直肠癌人群进行的。尽管纳入的均为局部晚期患者，但实际上这部分患者的复发转移风险相对较低。由研究的pCR率可得知，单纯化疗组的pCR率高达22%，两组5年局部复发率也非常低，不到2%，5年OS率90%左右（89.5% vs 90.2%）。这些数据反映了入组患者的肿瘤负荷较低、复发转移风险较低。根据ESMO指南推荐意见，这部分患者可以直接进行手术，而不必接受新辅助治疗。因此这部分患者通过单纯新辅助化疗确实也可以获得良好的治疗效果，然而需要注意的是，这种“去放疗”策略并不适用于所有患者，所以不能盲目扩大化。因为这项研究排除了高危患者（包括肿瘤位于中低位、T4、N2、MRF+），因此目前的证据并不支持对于这部分患者采用单纯新辅助化疗。而对于其他一些患者（如EMVI+、LLN+），需要谨慎考虑“去放疗”策略。因为在既往的其他III期研究中，特别是全程新辅助治疗（TNT）研究也发现，对于这部分高危患者，可能需要进一步增加治疗强度，以获得更好的肿瘤退缩和长期生存获益。
第三，新辅助治疗的目标正在逐渐发生变化，以往主要的治疗目标是降低局部复发率，但现在更加注重保肛、器官功能保留，或者非手术治疗。对于这部分患者，最大限度的肿瘤退缩，达到cCR，可以为之后的非手术治疗争取机会。因此，放疗在这部分患者中仍然是一种非常强有力的武器，在缩瘤上也是目前不可或缺的治疗方式。
第四，需要注意区分特定分子学特征。PROSPECT研究设计较早，当时我们还没有很好地认识到结直肠癌中一些特定的分子学特征，如微卫星高度不稳定（MSI-H），现在我们已经意识到，MSI-H人群是免疫治疗的优势人群，或许可以通过PD-1抑制剂新辅助治疗就取得非常好的疗效，因此这部分人群有可能豁免放疗、化疗、手术等治疗手段。总体而言，对于特定分子学特征的患者，目前的治疗模式并不一定是最优模式，因此还需要进一步探索，尤其是免疫治疗在这部分人群中的作用和地位。
第五，这项研究带给我们一个非常重要的启示，即未来开展临床研究时需要更加注意根据危险度分层并以治疗目标为导向选择治疗策略。因为任何一种新辅助治疗模式都不能包打天下或适用于所有人，需要进一步细化人群，从而实现精准治疗的目标。
免疫联合nCRT治疗直肠癌初见成效，安全性良好，点燃新希望
夏凡教授：近年来，相继报道了很多新辅助放化疗（nCRT）联合PD-1抑制剂治疗直肠癌的初步研究结果。实际上，之所以要在直肠癌新辅助治疗中引入免疫治疗，是因为它符合整个治疗目标的需求。一方面，如前所述，新辅助治疗可以最大程度地争取肿瘤退缩和非手术治疗机会。在传统放化疗时代，全程新辅助治疗已经做到了获益最大化，然而在放化疗已经获益最大化的基础上，目前的肿瘤完全退缩率仍只有30%左右，这样的退缩率可能还不足以满足我们对更高肿瘤退缩率和更高器官功能保留率的治疗需求。因此，可以考虑引入一种新的治疗机制，特别是近年来免疫治疗的兴起，是否能够为新辅助治疗带来新的机遇，也是我们比较关注的方向。另一方面，微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肠癌对免疫治疗的反应非常好。然而这部分患者在整个肠癌中所占比例较低，特别是在直肠癌中占比不足5%。因此，约95%的人群需要通过免疫联合其他治疗措施（如放疗或化疗）来提高其对免疫治疗的应答，以使抗肿瘤免疫更好地发挥作用，这是亟待解决的问题。
在这两个方面需求的驱动下，目前已经有多项研究探索了放化疗联合免疫治疗在直肠癌中的应用，国内外约10余项前瞻性I/II期临床研究已公布结果。尽管这些研究的样本量总体不大，一般在几十例到100例，但不同研究的联合治疗模式有所不同。有些研究采用长程放化疗联合PD-1抑制剂，有些研究则采用短程放疗联合化疗和PD-1抑制剂。例如，采用长程放化疗的VOLTAGE-A研究、NRG-GI002研究，以及国内上海长海医院、北京大学肿瘤医院和北京友谊医院等均开展了相应研究。从研究结果看，均观察到了非常好的pCR率，在30%~45%之间。同时，也有一些研究采用短程放疗联合化疗，如华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究、欧洲Averectal研究以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究，也观察到了很好的pCR率，甚至超过了50%。我们中心也在这方面进行了探索，在章真教授的带领下，我们中心开展了一项短程放疗联合CAPOX方案化疗+PD-1抑制剂全程新辅助治疗MSS型局部进展期肠癌的研究，即TORCH研究。该研究目前已经完成了全部130例患者入组，初步中期分析结果显示总体pCR率达到了50%以上。这一结果与国内外的其他研究结果之间相互印证，为免疫治疗在直肠癌新辅助治疗中的应用带来了新希望。
此外，安全性也是比较重要的方面。大部分研究数据表明，免疫联合放化疗新辅助直肠癌的安全性较好，3-4级不良反应发生率普遍较低，特别是免疫相关不良反应发生率约在10%以下。虽然也观察到了一些免疫治疗特有的不良反应，如免疫性肠炎、免疫性肝功能损伤、甲状腺功能改变等，以及联合免疫治疗后，一些传统放化疗年代常见的不良反应如骨髓抑制、血小板下降等发生率似乎有所增加，但绝大多数情况下这些不良反应都可以通过积极及时的对症处理得到很好的缓解。整体治疗的完成度也较高。良好的不良反应管理，尤其是免疫相关不良反应管理，是进一步将免疫联合新辅助治疗方案推广和应用于临床实践中的重要前提。
免疫联合治疗局部晚期直肠癌：新机遇、新火花和新挑战
夏凡教授：总体而言，个人对于放化疗联合PD-1抑制剂新辅助治疗直肠癌持乐观态度，主要基于目前的研究结果表明该联合方案短期疗效良好，与此同时这些研究带来了多个非常重要的提示。
第一，相对于免疫治疗在肠癌后线中的频繁受挫，围手术期免疫治疗，尤其是在MSS/pMMR肠癌围手术期的应用，可能是克服肠癌免疫治疗困境的良好切入点。这也符合人体免疫学的作用机理，因为在围手术期或相对较早阶段，整体肿瘤负荷较低、机体免疫抑制环境不像晚期患者那样明显。此外，早期患者本身的营养和免疫状态可能更好，这也有利于机体的抗肿瘤免疫系统发挥作用。因此，围手术期免疫治疗是值得探索的方向。
第二，放化疗联合免疫这种新模式为肿瘤治疗领域带来了很多新机遇和研究热点。例如，联合免疫治疗后，放疗在传统治疗的基础上可能会发生很大变革，包括照射剂量、靶区范围、放疗应用时机和疗程等。在这种变革和碰撞中可能会产生新的火花和机遇。
第三，不同联合治疗模式已经有很好的理论基础和前期研究证据支持，包括动物实验和转化研究等。近年来，更多多样化新的组学手段的涌现有助于发掘更多的生物标志物，以筛选出真正能从联合治疗中获益的人群，这也是接下来的研究重点。
当然，这种新的治疗模式也面临诸多挑战：首先，在新辅助治疗阶段加入PD-1抑制剂后，其疗效是否确实会优于传统放化疗，目前在这方面的随机对照研究相对较少。值得欣喜的是，国内已有两个团队完成了放化疗联合免疫对比标准放化疗的随机对照研究。一项是华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授团队的Union研究，这项III期研究目前已经完成了患者入组，另一项是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的II期随机对照研究。非常期待这些随机对照研究的结果能够提供更好的依据，进一步证实PD-1抑制剂在直肠癌新辅助治疗中的地位和价值。
其次，目前报道的一些研究结果显示，加入PD-1抑制剂后可以获得很好的CR率、pCR率或cCR率。然而这些近期疗效是否能真正转化为患者的获益，提高器官功能保留率，仍需要更长时间随访。此外，加入免疫治疗后如何进行疗效评估？观察等待或非手术治疗非常依赖于对cCR的准确评估，而在这方面我们也观察到传统放化疗年代使用的临床疗效评估手段，包括直肠指检、内镜、磁共振，以及一些血清学检查等，可能无法很好地描述或评估加入免疫治疗后的疗效情况。因此，在这方面还需要开展更多研究。
最后，免疫联合新辅助治疗局部晚期直肠癌是否能带来更多长期生存获益？目前这方面的研究报道还比较少。但有两项研究，分别是日本的VOLTAGE-A研究和NRG-GI002研究，在ASCO GI会议上公布了最新长期生存结果。在VOLTAGE-A研究中，免疫联合治疗组的3年RFS率达到79.5%，3年OS率超过95%；在PD-L1表达较高以及局部淋巴细胞浸润较多的患者中，3年OS率甚至达到100%。虽然NRG-GI002研究数据显示，加入免疫治疗后两组的近期疗效并没有明显差异，但今年报道的3年OS率长期随访数据显示，免疫联合治疗组的生存率显著优于单纯放化疗组，分别为95%和87%。很欣喜地看到加入免疫治疗后患者的长期生存得到改善，但仍需要更长时间随访和开展更大样本量研究来进一步验证这一结果。
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