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CCR：周彩存团队首次发现，HED是晚期肺癌一线免疫联合治疗的新标志物

2023年08月01日

来源：奇点肿瘤探秘

多家权威癌症中心的研究者们，通过患者大样本数据总结出提示晚期肺癌免疫治疗持久获益的三大特征，Clinical Cancer Research期刊又一次的研究“上新”，就恰好是非常互补的同类研究。

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授带领的研究团队，对国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌的两项关键临床III期研究数据进行了深入分析，发现患者的HLA-I类抗原进化多样性（HED），可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的生物标志物，联合PD-L1表达水平使用有望进一步提升预测效能^[1]。

免疫+化疗的联合治疗方案，在晚期NSCLC治疗中确实体现了1+1>2的效果，例如客观缓解率（ORR）可达45-60%，也成功在总生存期（OS）这个治疗“金标准”上达到阳性结果；而且相比免疫单药治疗，联合治疗更适合PD-L1表达并不高（1-49%）的患者。

但从一些最新研究来看，不管是肿瘤突变负荷（TMB）还是PD-L1表达水平，单独使用时都不足以预测免疫+化疗的疗效；把TMB的Cut-off值推高到20 Muts/Mb再结合PD-L1高表达，或许才足以筛选出获益最显著的患者^[2]。

这两条路走得不太顺畅，后续研究就得另寻他路。本次周彩存教授团队探案HED的预测效能，也和免疫治疗的核心起效机制有关：患者HED水平较高，意味着会有更多类型的肿瘤抗原被呈递到T细胞面前，PD-1/L1抑制剂就更有可能取得治疗应答，既往也有研究初步证实HED作为生物标志物的可行性^[3]。

HLA进化多样性与免疫治疗效果的关联及其机制
（图片来源：Blood）

基于上述考量，周彩存教授团队首先分析了卡瑞利珠单抗联合化疗，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的CameL/CameL-sq（分别面向非鳞癌/鳞癌患者）两项关键临床III期研究数据，共纳入427例驱动基因阴性晚期NSCLC患者。

研究团队对临床研究期间收集的患者血样进行全面分析，计算HED水平并评估HED与临床结局的关系，本次分析定义的“高水平HED”，是指患者HED水平位于全人群的第一四分位数即前25%，其它患者都划定为低水平HED。
研究方法汇总

初步分析显示，高水平HED在全部患者人群中，与免疫+化疗组更好的OS和无进展生存期（PFS）相关，为进一步提升预测效能，研究者们又将人群范围缩小，仅评估HLA-I基因位点全部为杂合的患者（即HLA-A/B/C等位基因均为杂合型）。

不管是CameL研究（下图中A-D部分）还是CameL-sq（下图中F-I部分）的数据都显示，与低水平HED相比，患者达到高水平HED与免疫+化疗组患者更好的OS（CameL研究中HR=0.40）、PFS（CameL研究中HR=0.47）、ORR（CameL研究中为81.8%对53.2%）有关，但HED水平对化疗组患者并无显著的预测价值。

根据HED水平划分患者及临床结局

结合患者PD-L1表达及TMB水平调整数据后，上述分析结论也依然成立，说明HED水平可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的独立标志物，而且也与患者的2年PFS率有较强的相关性，提示它有望预测免疫治疗的长期获益。

HED水平与患者2年PFS率的关系（CameL研究）

进一步分析显示，患者HED水平与TMB的关系并不强，但高水平HED可以与PD-L1表达阳性联合使用，对接受免疫+化疗联合治疗的患者有更好的预测效能（同样以CameL研究数据为准，OS HR=0.29, PFS HR=0.41）。

高水平HED与PD-L1阳性联合使用，预测效能更优

研究者们还对11例高水平HED患者的肿瘤样本开展了单细胞RNA测序，发现此类患者的肿瘤微环境整体呈“炎症型”，表现为CD4+中央记忆性T细胞（Tcm）、Th1样细胞和滤泡性B细胞浸润较多，且多种免疫抑制性细胞较少，这显然是有利于抗原呈递和免疫应答的。

研究团队在论文中表示，本次分析是首次在晚期NSCLC一线治疗中，评估HED作为免疫+化疗联合治疗标志物的可行性，也是目前最大规模的同类研究，如果结论能得到未来大样本、前瞻性数据的证实，HED就可以走向更大的舞台。

参考文献

[1]Jiang T, Jin Q, Wang J, et al. HLA-I evolutionary divergence confers response to PD-1 blockade plus chemotherapy in untreated advanced non-small-cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023.
[2]Huang R S P, Carbone D P, Li G, et al. Durable responders in advanced NSCLC with elevated TMB and treated with 1L immune checkpoint inhibitor: a real-world outcomes analysis[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2023, 11: e115801.
[3]Chowell D, Krishna C, Pierini F, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy[J]. Nature Medicine, 2019, 25(11): 1715-1720.

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