刘巍峰, 李斌, 杨发军, 等. 脊柱骨髓瘤的手术治疗及预后分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(2):141-146.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.02.012.
目的
评价脊柱骨髓瘤手术治疗对改善疼痛、神经功能、患者生活质量及生存时间的意义，并分析预后影响因素。
方法
回顾性分析20例接受手术治疗脊柱骨髓瘤患者的临床资料。男12例，女8例，平均53.3岁。病灶位于颈椎1例，胸椎12例，腰椎6例，骶椎1例。主要症状为疼痛20例，不全截瘫5例。手术方式为单纯后侧入路15例，单纯前侧入路3例，前后联合入路2例。手术前后分别对患者进行疼痛视觉模拟量表评分(VAS)、脊髓损伤Frankel分级、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分，并对患者进行随访和生存分析。
结果
平均手术时间225 min，平均出血量2320 ml。术后患者的中位VAS评分、中位ECOG评分分别为2.00和1分，比术前(分别为7.50和3分)明显降低(均P<0.001)，中位Frankel分级为5级，比术前(4级)明显升高(P<0.001)。术后出现并发症2例，局部复发1例，死亡9例。全组患者5年和10年生存率分别为61.7%和42.3%。化疗与非化疗组患者的3年生存率分别为87.1%和25.0%，5年生存率分别为79.1%和0，差异有统计学意义(P<0.01)。Cox多因素回归分析显示，乳酸脱氢酶、白蛋白水平及是否化疗是患者预后的独立影响因素，OR分别为1.037(P＝0.006)、0.746(P＝0.009)和0.077(P＝0.012)。
结论
脊柱骨髓瘤手术治疗能改善患者的生活质量，联合化疗有助于延长生存时间。乳酸脱氢酶、白蛋白水平和是否化疗是脊柱骨髓瘤预后的独立影响因素。
【关键词】多发性骨髓瘤; 脊柱; 手术治疗; 化疗; 疗效; 预后
多发性骨髓瘤是一种以单克隆浆细胞异常增生为特点的血液系统恶性肿瘤。脊柱是常见的受累部位，骨髓瘤约占脊柱肿瘤的15%～20%。脊柱骨髓瘤可以导致顽固性骨痛、高钙血症、压缩性骨折、脊柱不稳定以及脊髓和神经根压迫，甚至截瘫，严重影响生活质量和预后。该病治疗以内科治疗为主，化疗药物的进步和疗效日益显著，部分患者的手术必要性受到质疑。随着近年来多学科协作模式的推广，骨科介入的时机和方式逐渐得到众多学者的认可。对严重的骨痛或脊柱不稳定、脊髓神经功能受损、难以继续有尊严地生活和接受下一步内科治疗的患者进行干预，突显了外科手术的重要作用，但是外科治疗需要掌握严格的适应证。鉴于针对脊柱骨髓瘤外科治疗的研究较少，我们回顾性分析了1990年1月至2016年6月在我科接受手术治疗的20例脊柱骨髓瘤的临床资料，以探讨脊柱骨髓瘤外科治疗的作用和价值。
1．一般资料：
1990年1月至2016年6月在我科接受外科治疗的脊柱骨髓瘤患者共35例。入组标准：接受手术治疗，随访时间>12个月，或12个月内出现复发、病变进展或者死亡等肿瘤学随访终点。最终资料完整的20例脊柱骨髓瘤纳入本研究，其中男12例，女8例，年龄31～75岁，平均年龄53.3岁，中位年龄50.5岁。病变位于颈椎1例，胸椎12例，腰椎6例，骶椎1例。
2．临床表现及诊断：
20例患者皆以骨痛为主诉就诊，出现脊髓或神经根压迫症状者8例，其中5例有不同程度的截瘫，出现椎体压缩性骨折12例，贫血8例。血红蛋白9.5～15.5 g/L，C反应蛋白0.1～85.3 mg/L，白蛋白25.2～47.3 g/L，肌酐50～97 μmol/L，乳酸脱氢酶51～307 IU/L。15例患者行骨髓穿刺涂片，5例患者行骨活检诊断。术前进行全面评估，行X线、CT、MRI检查，评估病灶的大小、位置和脊柱侵犯范围。全身骨扫描或PET-CT评估全身骨骼状况、是否有多发病灶。骨髓穿刺评估是否骨髓浸润。18例为多发骨髓瘤，2例为单发浆细胞瘤。
3．治疗方法：
20例患者均接受了手术治疗。手术指征：患者符合以下任意1条及以上：(1)顽固性疼痛，放化疗等方法难以缓解症状；(2)脊柱不稳定及脊髓压迫神经功能损害；(3)ECT或PET-CT确认单一椎体孤立性病灶、实验室检查及骨髓涂片正常的孤立性浆细胞瘤。根据Weinstein-Boriani-Biagini(WBB)分期确定脊柱受累范围，单纯累及10-3区采用单纯后侧入路，单纯累及4-9区采用单纯前侧入路，累及部分4-9区和部分10-3区的多发骨髓瘤仍采用单纯后侧入路，累及4-9区和10-3区的孤立性浆细胞瘤采用前后联合入路。术后常规放置负压引流，待24 h引流量<20 ml后拔除引流管。如放置胸腔闭式引流，则闭式引流24 h引流量<50 ml后拔除。术后常规佩戴支具保护6周。
16例患者接受术前化疗和术后化疗，14例患者接受术后放疗。2006年之前化疗采用VAD方案(长春新碱＋阿霉素＋地塞米松)和MP方案(马法兰＋强的松)，分别有2例和3例患者；2006年后以PAD方案(硼替佐米＋阿霉素＋地塞米松)和TD方案(沙立度胺＋地塞米松)为主，分别有8例和3例患者。20例患者术后均给予双膦酸盐治疗。
4．随访：
通过门诊复诊、电话或微信进行随访。随访时间1～163个月，平均随访61.2个月。除12个月内出现复发、病变进展或者死亡等肿瘤学随访终点的患者以外，其他患者均随访>12个月。
5．观察指标：
记录患者术前和术后疼痛视觉模拟量表评分(Visual Ananlogue Scale, VAS)、脊髓损伤Frankel分级、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分，评价手术后的改善程度。观察并发症发生情况、局部复发情况、远期生存时间。
6．统计学方法：
采用SPSS 16.0软件进行统计分析，手术前后VAS评分、Frankel分级、ECOG评分比较采用配对设计的两样本秩和检验，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，预后影响因素的单因素分析和多因素分析采用Cox回归模型，单因素具有显著性进入多因素分析。显著性检验均为双侧检验，检验水准α＝0.05。
1．手术情况：
采用单纯后路减压15例，单纯前路切刮内固定3例，前后联合入路减压固定2例。WBB分区系统中部分前后部结构均受累的患者，采取单纯后侧入路减压的手术方式。平均手术时间为225 min，平均出血量为2320 ml。2例患者术后出现并发症，分别为术后感染1例，神经损伤1例。
2．手术治疗改善患者VAS评分、Frankel分级、ECOG评分：
与术前相比，术后患者的VAS评分、ECOG评分明显降低，Frankel分级明显升高(均P<0.001，表1)，表明术后患者疼痛减轻，一般状况和神经功能较术前有显著改善。
3．肿瘤学评价：
至随访结束，死亡9例，局部复发1例，3例患者脊柱以外骨骼出现新发病灶，其中股骨近端1例，髂骨1例，颅骨与髂骨多发病灶1例，这3例患者继续接受内科化疗。本组2例孤立性浆细胞瘤，1例无瘤生存，1例进展为多发骨髓瘤。
本组患者1、3、5和10年生存率分别为85.0%、74.0%、61.7%和42.3%(图1)。化疗与非化疗组患者3年生存率分别为87.1%和25.0%，5年生存率分别为79.1%和0，两组差异具有统计学意义(P<0.01, 图2)。单因素分析显示，乳酸脱氢酶、白蛋白水平和是否化疗是患者预后的影响因素(表2)。Cox多因素回归分析显示，乳酸脱氢酶、白蛋白水平、是否化疗是患者预后的独立影响因素(表3)。
多发性骨髓瘤的特征性表现包括骨破坏、贫血、肾损害和免疫功能下降。上述并发症可能严重降低骨髓瘤患者的生活质量，同时降低生存率。溶骨性疾病是骨髓瘤最突出的特点，多达80%的患者就诊时伴有溶骨破坏。骨破坏导致的骨相关事件，如脊柱椎体病理骨折和破坏，以及由此产生的脊髓压迫等并发症，需要外科手段适时介入，化疗、放疗和双膦酸盐成为脊柱骨髓瘤骨病的主要管理手段，手术在放、化疗无效及脊髓压迫的情况下，可起到重要治疗作用。
1．脊柱骨髓瘤的手术治疗结果评价：
由于多发骨髓瘤是一种全身性疾病，化疗是最重要和最有效的治疗手段。本文无意于强调手术优势和动摇化疗的主体地位，而在于说明在化疗之外手术所能起到的相关作用。对于累及脊柱的骨髓瘤患者，手术治疗的主要目的是缓解顽固性疼痛，解除脊髓及神经根压迫，稳定脊柱，提高生活质量，而不是治愈疾病本身。本组患者的临床症状均有脊柱相关病灶部位造成的疼痛，8例患者有脊髓和神经压迫症状。进行手术减压后，患者的VAS评分均得到了不同程度的改善。Niscola等通过对多发骨髓瘤患者的疼痛管理研究表明，顽固性疼痛给许多患者带来诸多负面影响，严重阻碍了后续的治疗，降低了患者的生活质量。采用癌痛三阶梯疗法可以明显缓解疼痛，但是对于严重的难治性疼痛、运动系统不稳定导致的疼痛，口服药物可能难以达到满意的结果，手术治疗在此时可以起到积极的作用。脊髓神经功能的压迫受损是手术介入的强烈指征。通过外科治疗减压，本组患者术后Frankel神经功能评分也显著提高，神经功能均得到不同程度的缓解。其中有5例患者合并不全截瘫，除1例患者仍保持术前的A级外，其余4例均得到不同程度改善。在生活质量评分方面，绝大部分患者在术后得到不同程度的改善，主要与疼痛缓解、脊柱稳定性增加、减压后神经功能恢复关系密切。这种姑息治疗方法与脊柱转移癌的治疗策略相似。Weigel等对76例脊柱转移癌进行的回顾性研究显示，58%的患者神经功能得到明显恢复，疼痛的缓解率达到89%，67%的患者Karnofsky生活质量指数显示获益，80%的患者对手术效果满意。从术后复发的情况分析，本组患者局部复发仅1例，说明手术治疗局部控制率满意，与Dürr等的报道大致相同。当然这与骨髓瘤患者的综合治疗密切相关，化疗和局部放疗对肿瘤的局部控制都有积极作用。相比脊柱转移癌大约22%的局部复发率和Tancioni等报道的转移性脊柱肿瘤3年42%和5年34%的生存率，骨髓瘤的外科治疗效果较为满意。本组患者中，1例发生术后感染，经局部清创后得到控制；1例神经损伤，但是术后Frankel评级并未下降，无明显功能障碍，明显低于转移癌的局部并发症发生率。由于骨髓瘤患者可以伴有明显的骨质疏松，存在内固定松动的风险，甚至需要进行骨水泥加固。至随访结束，本组患者未出现内固定松动及失效。根据WBB系统分区，我们针对不同部位的肿瘤分别采取单纯前路、单纯后路和前后联合入路的手术方式。有3例患者采用了单纯前路，其中1例无病理性压缩骨折，单纯前路病灶清除减压骨水泥填充，未行内固定；2例压缩骨折，行病灶清除后，前路钛网钢板支撑，恢复椎体高度及稳定性。本组患者收治时间跨度较大，单纯前路手术均为早期病例。由于骨髓瘤综合治疗效果的提高，外科介入以姑息治疗为主，后期9例多发骨髓瘤患者即使病灶累及部分4-9区，我们仍采取了单纯后路手术，结合术后放、化疗，仍获得了良好的局部控制，且避免了前路手术带来的创伤。2例孤立性浆细胞瘤采取了前后联合入路，人工椎体置入重建前柱稳定性。其中1例进展为多发骨髓瘤，脊柱局部无复发，颅骨和髂骨出现新的骨髓瘤病灶。美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议对孤立性浆细胞瘤可采用局部放疗，由于孤立性浆细胞瘤有转变为多发骨髓瘤的风险，所以放疗具有很好的优势。但是文献报道，部分骨髓瘤放疗后难以获得骨性愈合和神经功能改善，因此对于脊柱不稳定、脊髓神经压迫以及孤立性的浆细胞瘤，可以考虑进行手术治疗。
2．脊柱骨髓瘤的预后影响因素分析：
随着化疗和综合治疗的进步，骨髓瘤的治疗效果逐步提高。Kyle等在1975年报道，869例骨髓瘤患者1年生存率为66%，5年生存率为18%。Utzschneider等采用外科治疗的骨髓瘤患者5年生存率为37%。Dürr等报道，骨髓瘤患者通过外科手术可以早期活动，自行坐卧无明显疼痛，支具保护下站立及床旁行走，术后患者的功能评价良好，5年生存率达到48%。本组患者1、3、5和10年生存率分别为85.0%、74.0%、61.7%和42.3%。
乳酸脱氢酶可预示肿瘤细胞活性，被认为是反映肿瘤负荷的重要指标。Zahlten-Hinguranage等研究认为，术前C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平是骨髓瘤患者预后的独立影响因素。本研究结果显示，乳酸脱氢酶和白蛋白水平是骨髓瘤患者预后的独立影响因素。在临床上，低蛋白水平的确提示患者一般状况较差，耐受治疗的能力下降。在2017年的NCCN指南中，明确将白蛋白水平作为骨髓瘤国际分期系统ISS(International Staging System)分期的指标。是否化疗是骨髓瘤患者预后的另一个独立影响因素，化疗组患者3和5年生存率分别达到87.1%和79.1%，远高于非化疗组患者，表明化疗作为骨髓瘤主要治疗手段的重要性。Saad等报道，病理性骨折明显降低骨髓瘤患者的生存率。本研究未提示病理性骨折患者生存率显著下降，可能与样本量较少有关。
3．脊柱骨髓瘤的综合治疗：
骨髓瘤首选内科化疗，传统的化疗方案包括VAD方案(长春新碱＋多柔比星＋地塞米松)，MP方案(马法兰＋泼尼松)、M2方案(长春新碱＋卡氮芥＋马法兰＋环磷酰胺＋泼尼松)、TD方案(沙利度胺＋地塞米松)等。NCCN指南对沙利度胺在骨髓瘤的维持治疗方面作了Ⅰ类推荐。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，近年来在骨髓瘤的总体治疗上取得了很好的效果。自体干细胞移植也是一种治疗选择。本组绝大部分患者手术治疗后进行了内科化疗，使总体的5年生存率达到了61.7%，但是未化疗患者的5年生存率则为0。放疗在骨髓瘤治疗中的地位和作用不可忽视。对于单发浆细胞骨髓瘤患者，NCCN指南推荐的首选方案即为放疗或手术治疗。Jia等运用手术加放疗的方式治疗肋骨骨髓瘤取得良好效果。本组仅有1例患者术后局部复发，局部放疗起到了很好的控制作用，但是并未显示放疗能改善患者的远期生存。双膦酸盐作为骨髓瘤的辅助治疗手段得到公认和推荐。一项Ⅲ期多中心临床研究结果表明，唑来膦酸能够有效缓解骨痛和降低骨吸收标志物。另一项大型双盲随机对照研究表明，对于Durie-Salmon三期并伴有至少1处溶骨性病灶的骨髓瘤患者，每月给予1次帕米膦酸二钠治疗可以减轻骨痛及降低骨相关并发症，改善身体状态，保证生活质量。而且有研究表明，唑来膦酸可以降低死亡率，并能显著改善患者的无进展生存时间。
总之，手术治疗可以显著改善脊柱骨髓瘤患者的生活质量，降低并发症的发生率，乳酸脱氢酶、白蛋白水平以及是否化疗是脊柱骨髓瘤患者预后的独立影响因素，手术结合化疗有助于延长患者的生存时间。但是，本研究为回顾性分析，纳入研究对象的时间跨度较大，存在手术治疗技术和内科治疗方案上的异质性。没有单纯放化疗患者作为对照，以更客观反映和评价手术治疗效果。样本量较小，也非随机抽样获得研究样本，统计分析结果可能存在偏倚。
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