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一例伴红细胞分化的急性髓系白血病检测到 MN1::ETV6融合基因的病例学习

2023年07月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ETV6 基因（位于12p13.2）编码一种转录因子，该转录因子在造血过程中发挥着重要作用。然而，当该基因发生改变时，会在白血病的发生过程中发挥作用。涉及 ETV6的基因融合是血液肿瘤中常见的异常现象，主要见于 B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）。ETV6 基因伙伴MN1基因融合是极少报道的，但已在多种髓系肿瘤中发现，包括急性髓性白血病 (AML)、加速期慢性髓系白血病 (AP-CML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)。MN1基因（位于22q12.1）编码一种转录共调控因子，其过表达已被确定为AML的不良预后指标。以下病例学习中，研究者报告了在一例伴有红细胞分化的AML患者中观察到的 MN1::ETV6 基因融合，这一形态学特征之前从未在文献中报道过。

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病例资料

临床病史：

患者，男性，69 岁，因“乏力、气短、头晕”就诊。既往有高血压和糖尿病病史。血常规检查显示全血细胞减少，血红蛋白为 4.9 g/dL（参考值范围：11.2~15.8 g/dL），白细胞计数为 4.2×10⁹/L（参考值范围：3.7~12.1×10⁹/L），血小板计数为 8×10⁹/L（参考值范围：179~450×10⁹/L）。

血液病理学评估：

外周血涂片显示，40%的血细胞具有中等大小的核，染色质呈细微网状，胞浆稀疏，核与胞浆比增大，无Auer小体（图 1(a)）。骨髓活检显示细胞增生（90%），原始细胞弥漫性增生（图 1(b)），网织血红蛋白染色证实为中度骨髓纤维化（图 1(c)）。骨髓活检的免疫印迹显示，原始细胞的 CD34、CD117、CD71 和 CD43 阳性，而髓过氧化物酶阴性。原始细胞显示 PAX5 异常表达（图 1(d)-1(i)）。对外周血标本进行流式细胞分析后发现，具有髓系表型的原始细胞增多（占分析细胞的 37.4%），这些原始细胞表达 CD15（部分）、CD33、CD34、CD38（部分）、CD45（暗淡）、CD56（部分）、CD117（部分）和 HLA-DR，但不表达 CD2、CD3、CD7、CD10、CD13、CD16、CD19 和 CD64。这些结果与红细胞分化和中度骨髓纤维化的AML一致。随后进行了细胞遗传学研究，以进一步进行亚分类。

屏幕截图 2023-07-28 110625.jpg

图1 外周血涂片和骨髓病理评估

常规染色体分析：

对外周血标本进行的常规染色体分析表明，在分析的所有 20 个分裂相中，t(12; 22)(p13; q12)明显平衡。

荧光原位杂交（FISH）:

ETV6 BAP FISH 在分析的 100 个间期核中的 80% 发现了明显平衡的 ETV6 基因重排，表现为单个融合信号以及红色（5′ETV6）和绿色（3′ETV6）探针信号分离。

全基因组测序：

断端分析证实了 t(12;22)(p13;q12)，断点位于 ETV6 基因 2 号外显子（NM_001987）和 MN1 基因 1 号外显子（NM_002430）。这些断点与 MN1::ETV6 最常见的融合类型 I 型一致。I 型融合保留了 ETV6 的全部 HLH 和 ETS 结构域以及 MN1 基因的大部分。此外，通过对主要基因进行二代测序，未发现致病、可能致病或意义不确定的变异。

病例讨论

涉及 ETV6 基因区（位于 12p13.2）的易位被认为是血液肿瘤中经常出现的异常，主要见于 B-ALL/LBL。ETV6 基因最常见的融合伙伴包括 RUNX1（见于 B-ALL/LBL）和 PDGFRB（见于伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓/淋巴肿瘤）。ETV6 基因的改变通过多种功能影响白血病的发生发展，包括体质激活、转录因子功能改变、功能丧失、原癌基因激活和显性负效应等。重要的是，ETV6 的一些基因融合伙伴是受体酪氨酸激酶。因此，识别 ETV6 基因融合伙伴对于确定治疗方案非常重要，尤其是在有酪氨酸激酶伙伴的病例中。有趣的是，在一项涉及约 10,000 名患者的大型研究中，仅在 0.5% 的髓系肿瘤中发现了 ETV6 基因重排，其中仅有 1.1% 的患者被诊断为AML。

迄今为止，MN1::ETV6 基因融合仅在 19 例髓系肿瘤中得到证实。MN1::ETV6基因融合并不典型，因为有些病例缺乏融合转录本和/或断点在MN1、ETV6或两者之外。有趣的是，在一些AML亚型中发现 MN1 过表达，在 t（12;22）未证实 MN1::ETV6 融合的病例中也发现 MN1 过表达，但在 MN1::ETV6 阳性的病例中却没有发现。在确诊融合的病例中，最常见的类型是 I 型，它保留了 ETV6 第 3 外显子中的超级增强子群。虽然 MN1::ETV6 基因融合的确切发病机制尚不清楚，但 ETV6 的单倍体缺陷和 MN1 通过 ETV6 超级增强子的异位表达可能都起了作用。

本文病例扩大了携带MN1::ETV6基因融合的AML的血液病理范围，显示了红细胞分化，这在以前的文献中从未报道过。由于骨髓活检是干穿，没有进行抽吸，因此无法对原始细胞和红细胞前体的百分比进行彻底的鉴别计数。因此，急性红细胞白血病（AEL）的诊断标准（骨髓中红细胞比例≥80%，原红细胞比例≥30%）并不完全适用于该病例。本病例的免疫表型与之前报道的一组AEL病例有一些相似之处，包括 CD45、CD71、CD34、CD117、HLA-DR和髓过氧化物酶阴性。但是，本文病例中没有发现AEL的常见遗传特征（复杂或单体核型）。

为了更好地了解MN1::ETV6基因融合髓系肿瘤的临床和血液病理谱，研究者总结了包括本病例在内的既往报道病例。确诊时的平均年龄为38.6岁（n=19），年龄范围为3~69岁。男女比例为1.7:1（男性12例，女性7例）。AML是最常见的诊断，有12例患者，其中1例是与治疗相关的AML。不过，这些AML病例中没有红细胞分化的描述。混合表型急性白血病（T 型/骨髓型）、慢性粒单核细胞白血病和 MDS 各有2例患者。最后，1例患者被诊断为AP-CML。6例患者的唯一细胞遗传学异常是 t(12;22)。在有额外染色体异常的患者中，最常见的异常是8-三体综合征，有9例患者出现这种异常。RT-PCR是确认MN1::ETV6基因融合最常用的检测方法（16例）。此外，还对2例患者进行了无偏倚检测，如RNA融合检测和WGS。

随着不断发现具有临床意义的基因融合，细胞基因组实验室需要调整技术，以便在不使用FISH的情况下检测基因融合。对每一种潜在的基因融合进行验证和FISH检测是不切实际的。另外，二代代测序技术可以对肿瘤进行全基因组评估。最近的一项研究发现，髓系肿瘤的全基因组测序能够检测出传统染色体研究检测出的所有异常，并在约 25% 的病例中检测出额外的结果。通过WGS或RNA-Seq，它们可作为一种以无偏倚方式检测基因融合的方法，确保罕见的融合（如 MN1::ETV6）能得到充分描述，并确保患者能得到更全面的风险评估。

本文患者的治疗结局

该患者接受了3+7诱导化疗。然而，治疗后的骨髓活检显示，大量聚集的原始细胞增多（CD34、CD117 和 CD71 阳性），表明存在残留疾病。患者接下来接受了2+5的再次诱导化疗。后续的骨髓活检显示，50%的骨髓中存在增多的原始细胞，表明疾病仍在持续。患者接受了3个周期的地西他滨+维奈克拉的挽救性治疗，结果获得了完全缓解，原始细胞＜5%。目前，患者有望接受异基因造血干细胞移植。

参考文献

Lauren A. Choate, Liuyan Jiang, et al. Detection of an MN1::ETV6 Gene Fusion in a Case of Acute Myeloid Leukemia with Erythroid Differentiation: A Case Report and Review of the Literature. Hindawi. Case Reports in Hematology. Volume 2023, Article ID 9771388, 6 pages

https://doi.org/10.1155/2023/9771388

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年07月30日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

谢谢老师提供的病例

2023年07月30日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

MN1::ETV6融合基因的病例学习

2023年07月30日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

ETV6 基因（位于12p13.2）编码一种转录因子，该转录因子在造血过程中发挥着重要作用。