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金尹教授：全周期、全程管理，优化策略致力更好疗效

2023年07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球胃癌新发病例与死亡病例均位居榜首的国家，我国胃癌疾病负担沉重。为改善患者预后研究者们进行了多方探索，幸运的是，随着近年来新型靶免药物以及新的治疗策略的问世，为胃癌晚期及围术期治疗带来了新的治疗选择。【肿瘤资讯】特邀温州医科大学附属第一医院金尹教授就胃癌晚期及围术期治疗新进展进行分享。

金尹

副主任医师

温州医科大学附属第一医院消化内科
浙江省医学会消化学分会HP学组委员
浙江省医学会肠外肠内营养学分会青委
温州市肿瘤诊治质控中心结直肠癌专家委员会委员
温州医科大学附属第一医院胃肠道肿瘤、食道肿瘤、神经内分泌肿瘤MDT成员
温州医科大学附属第一医院药物临床研究PI，目前承担多项国内外的临床研究项目

靶免治疗彰显巨大潜力，晚期胃癌治疗开启新篇章

金尹教授：胃癌是国内外常见的恶性肿瘤，我国胃癌新发病例和死亡病例均位居全球之首，是世界胃癌负担最重的国家。超过70%的胃癌患者确诊时已是进展期或晚期。

既往晚期胃癌患者的治疗疗效有限，中位生存期多在12个月以内。但随着治疗手段的更新，近年来晚期胃癌患者的生存得到了很大改善。2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌指南》推荐，对于无手术根治机会或转移性胃癌，应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗，包括化疗、靶向治疗（抗HER2药物、抗血管生成药物等）和免疫检查点抑制剂。

在对于靶向HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，曲妥珠单抗联合化疗可以给患者带来更高的生存获益，KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物方案可以为局部晚期不可切除或转移性HER2 阳性胃或胃食管交界处腺癌患者带来更高的肿瘤退缩，可作为一线治疗选择。在晚期胃癌的二线靶向治疗中，雷莫西尤单抗+紫杉醇也展现出令人满意的疗效，雷莫芦单抗也因此成为第一个用于化疗后进展晚期胃癌的抗血管生成治疗药物。而德曲妥珠单抗（T-DXd）则是近10年来首个获得美国美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于二线治疗胃癌、靶向HER2的新型抗体偶联药物（ADC）。此外，国内ADC药物维迪昔妥单抗亦获批用于HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者的后线治疗，进一步丰富了晚期胃癌患者的靶向治疗推荐。未来基于胃癌Claudin 18.2、c-MET、FRFR等靶点的靶向药物的获批上市，可以给晚期胃癌患者带来新的选择，有望带来更长的生存获益。

免疫治疗在部分肿瘤中可取得不错疗效，能给部分患者带来长期生存获益。其通过恢复宿主T细胞对于肿瘤细胞的免疫杀伤作用，减弱肿瘤细胞的免疫逃逸，达到抑制肿瘤增殖和侵袭的作用。免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线、二线和后线治疗中均展现出了较传统治疗更优的疗效。近期几项关于晚期胃癌免疫治疗的多中心、随机对照、Ⅲ期研究取得了令人振奋的结果，改写了晚期胃癌的治疗模式。在2023年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，CheckMate-649研究更新了全球人群及中国亚组的3年随访数据，其中中国亚组人群3年生存率超过30%，近3倍于化疗组，这在胃癌领域堪称重大突破。既往晚期胃癌患者很少活过3年，但在CheckMate-649研究纳武利尤单抗联合化疗组队列中，约30%的患者实现3年长生存。同时，更新结果显示，中国亚组数据与全球数据无论在总生存时间（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）及安全性等方面均高度一致，实现了全面获益。

同样在2023年ASCO GI大会上公布的临床III期RATIONALE 305研究的最新结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗可为PD-L1阳性的晚期胃癌患者带来显著生存获益。其结果显示，在全球人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS达17.2个月，对照组为12.6个月。并且替雷利珠单抗联合化疗组的2年生存率为38.3%，这已刷新了当前晚期胃癌的生存纪录，而对照组仅为24.9%。对于亚洲患者，替雷利珠单抗联合化疗的疗效更突出，中位OS达到19.3个月，相比对照组，死亡风险降低30%！治疗后达到肿瘤缓解的患者中，约40%患者的DOR可达28个月，这一突破刷新了此类型全球人群的最长生存纪录，替雷利珠单抗联合化疗方案或将开启晚期胃癌治疗新的格局。在2023年4月公布的《CSCO胃癌诊疗指南（2023年版）》更新要点中，替雷利珠单抗联合化疗被纳入胃癌晚期一线PD-L1 TAP≥5%的Ⅰ级1A类证据推荐。

减少复发，改善预后，围手术期辅助治疗意义重大

金尹教授：对于进展期胃癌，单纯的外科治疗虽然在解剖学意义上可以达到根治，但并不能实现生物学意义上的根治，可能会在肉眼或镜下残留病灶，使复发转移率大大增加，这是影响胃癌患者预后的首要原因。因此，以手术为主的辅助治疗综合方案显得尤为重要。胃癌具有高度异质性，局部进展期及晚期患者比例大、预后差。对于局部进展期胃癌，标准治疗策略可以是手术+术后辅助化疗或者术前新辅助+手术+术后辅助的围手术期治疗。

对于手术后辅助治疗，目前指南推荐辅助化疗适用于D2根治术后病理分期为II期及III期者，推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案。与单纯手术相比，术后化疗可以使患者的细胞毒性反应率和肿瘤缩小率均有所提高，可有效控制肿瘤的发展，但有一定的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，这对体力状况差、高龄患者也是一种挑战。辅助放疗目前仍有一定的争议，其适应证及放疗范围都是学者探讨的热点。我国指南指出，根据现有的临床证据，D2根治术后不常规推荐术后放疗。在2023 ASCO大会发布的ATTRACTION-5最新结果显示，pStage III 胃或胃食管结合部肿瘤患者术后辅助治疗在化疗基础上增加纳武利尤单抗并不能带来无复发生存时间（RFS）的明显提升。在亚组分析中PD-L1≥1%和IIIc期的患者能够在纳武利尤单抗加入后得到显著获益，这意味着对于PD-L1表达阳性的偏晚期的患者，采用PD-1单抗治疗仍具有重要价值。但单纯的术后辅助中增加PD-1单抗，可能由于肿瘤微环境的重大变化，基于PD-1/PD-L1相关通路的调控难以在其中发挥重要作用。要想在传统辅助化疗上有新突破，后续还应进一步筛选免疫治疗获益的优势人群，或可进一步延长局部进展期胃癌患者的生存期。

对于胃癌围手术期治疗，2019年RESOLVE研究证实了围手术期化疗也可以作为治疗新选择。局部进展期胃癌患者接受术后辅助化疗或围手术期化疗后，3年无病生存期（DFS）率在60%左右，仍有40%左右患者在3年内发生疾病进展。2022 ASCO年会上公布的DANTE研究以及2023 ASCO年会公布的特瑞普利联合SOX/XELOX研究是相对参考意义更大的开放标签、随机对照研究。这两项研究先后获得具有前景的病理缓解结果。在DANTE研究中，阿替利珠单抗联合FLOT组与FLOT组相比，在病理降期和病理缓解上显示出获益，且在PD-L1高表达和MSI-H人群获益更明显。而在特瑞普利联合SOX/XELOX的围术期研究中，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗的加入将TRG 0/1的比例从20%提升到了44%。随着后续更多围术期研究数据的公布，将为临床带来更多指导。

当然，在胃癌围手术期，除了药物的辅助治疗外，营养支持也非常重要。从术前到术后，从住院到居家，全程营养管理是胃癌患者能够快速康复、改善预后的关键因素。

全周期全程管理，优化治疗助力更好预后

金尹教授：在临床实践中我们常会遇到了各种各样的胃癌患者，当遇见胃癌初发患者时，第一步一定是给这个患者做全面的基线评估，明确胃癌的分期及相关基因状态（如HER2、PD-1、MSI/dMMR等），很多患者或家属发现胃癌就想马上接受治疗，但其实在等待检查结果的这一周时间中，一般不会影响病程。而临床医生只有在完成相关评估后，才能更精准地去制订后续的治疗方案。

同时，对于营养情况比较差或者有其他并发症的患者，首先要改善患者的营养状态，纠正并发症。如果患者被评估为无法手术，则会选择药物治疗。针对不同的基因分型，我们会为患者选择不同的治疗方案，特别是类似HER2阳性或者是PD-L1 CPS表达高的以及MSI-H患者，通过靶向或者免疫治疗，能够让一部分初始不可手术切除的患者获得肿瘤明显退缩，转变成可以手术切除进而达到根治；而另一部分晚期、完全无法手术的患者通过药物治疗，同样也可能获得肿瘤的明显缓解，甚至肿瘤的消失。

当然在整个胃癌治疗的过程中，我们仍强调治疗的全程管理，除外对疾病的管控，还有对药物不良反应的管控、营养状态的管控等。从发现胃癌后，通过全周期的全程管理策略，可以优化治疗，为患者带来更多、更明显的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ