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十邑论坛第201期｜走近ASCO研究进展： DNA损伤治疗或可通过PARP抑制剂联合治疗实现

2023年07月25日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO ）研究。本期十邑论坛带来了埃默里大学Olatunji B. Alese教授在今年ASCO大会上所分享的对于晚期结直肠癌患者的DNA异常靶向治疗的观点，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

在本次分享中，主要针对错配修复完整（pMMR）和微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌靶向DNA修复缺陷的治疗策略进行分享。众所周知，哺乳动物细胞中具有四种常见DNA修复机制，包括核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复以及双链断裂修复。核苷酸切除修复和碱基切除修复途径在很大程度上依赖于多个DNA聚合酶，而错配修复缺陷经常被用作预后预测的生物标志物。双链断裂之后可以通过同源重组，在S期发生断裂时实现修复，或者通过非同源末端链接，在细胞周期发生断裂时实现修复。

HRD患者中存在dMMR和MSI－H的高度富集

去年，Moretto博士在《国家癌症研究所杂志》上发表了结直肠癌同源重组缺陷（HRD）改变对于临床、分子和预后的影响，可谓最全面的分析之一（图1）。该研究一共纳入了9321例结直肠癌患者，并主要针对调节HRD机制中最重要的HRD基因和同源重组修复功能正常（HRP）基因进行了分析。研究结果显示在工业人口中，这类人群发生同源重组修复缺陷（HRD）的频率为13.6%。与此同时，具备HRD的患者总生存期（OS）［中位OS，HRD组为40.2个月，HRP组为23.8个月，风险比（HR）为0.66］均显著增加（图2），具备统计学意义。值得注意的是在HRD组中，大多数为错配修复缺失（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）。此外，研究者还对随机化的Ⅲ期TRIBE2研究进行了单独的分析，该研究一共纳入了300多名完成了第二代测序（NGS）检测的患者。研究结果显示，尽管下部箱线图显示杂合性缺失方面，在HRD组和HRP组中不存在差异，但是，同样是在HRD组患者中出现了dMMR和MSI-H的高度富集（图2）。

图1: Moretto博士研究封面截图

图2: HRD组和HRP组的生存获益趋势

针对DNA异常的治疗处于不断探索之中，尚待时日揭晓答案

随后，让我们聚焦于针对DNA异常的治疗。最早的尝试是发表于2016年的一项单臂的

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Ⅱ期研究，旨在评估奥拉帕利在化疗难治性结直肠癌患者中的疗效。一共有33例患者入组，其中13例为MSI-H的患者。令人遗憾的是，该研究中未出现达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者，中位PFS 时间为1.84个月。生存曲线显示MSI-H和MSS两组之间不存在差异（图3）。近期发表于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）上的一篇综述性文章，总结了针对DNA修复缺陷已完成的临床研究，其中就囊括了方才已提及的单臂临床研究。除了PARP抑制剂作为单一药物之外，研究者还对其他多种联合治疗策略进行了探索，包括FOLFIRI方案，甚至是卡培他滨和放疗的联合。值得注意的是，在该表中每一项针对未经分子选择的研究人群的研究，都未产生令人印象深刻的治疗反应率，这值得我们思考是否在治疗选择上需要更加谨慎。

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图3: 评估奥拉帕利治疗肠癌的单臂Ⅱ期研究

数月前，Olatunji B. Alese教授团队发布了TAPUR Ⅱ期临床研究结果，该研究特别招募了ATM基因突变的结直肠癌患者，并予奥拉帕利治疗。研究结果显示，一共有30例患者携带有胚系或体细胞的ATM基因突变，分别接受了奥拉帕利治疗，其中6例患者还携带有BRCA2核心突变，令人遗憾的是6例患者中未有任何患者出现具有意义的治疗反应。最终，该研究一共有1例患者达到PR，3例患者在16周以及更长的时间内保持疾病稳定状态，我们称之为SD16+（图4）。根据图4表格所示，可知PR发生于ATM和RAD50核心突变的患者之中，这些患者的中位PFS长达8周，中位OS长达34周。最终，该研究结果显示为阴性，客观缓解率（ORR）仅为4%，这些数据提示我们今后需要做地更好。

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图4: TAPUR Ⅱ期临床研究结果

除此之外，Olatunji B. Alese教授团队还对NCI 10021研究中放疗联合免疫治疗进行了探索，研究结果于2021年发表于《临床癌症研究》杂志。NCI 10021研究是一项针对转移性结直肠癌患者使用PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合以及靶向低剂量或大分割放疗的随机研究。虽然，该研究的PFS和OS并不令人印象深刻，但是，研究者对于受试者中一例携带POLE突变的患者进行深入的观察，结果显示，在治疗前接受放疗的肝脏病灶中，PD-L1表达、CD8+T细胞和PD-1阳性细胞浸润水平最高，该例患者在研究中处于疾病稳定（SD）状态，并观察到了显著的非放疗区反应。

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图5: NCI 10021研究结果

根据既往的数据表明，POLE突变与MSS型结直肠癌中较高的突变负荷相关，并且，具备该突变的患者容易对于免疫检查点抑制剂的阻断产生治疗反应。当前，正在寻找多种针对DNA修复的治疗方法（图6），包括：PARP抑制剂、ATM激酶抑制剂、ATR抑制剂、检查点和检查点激酶抑制剂以及WEE1激酶抑制剂。在本次会议中，Olatunji B. Alese教授团队将展示尼拉帕利和帕尼单抗的Ⅱ期研究结果，该研究是基于2011年研究论文中精确展现的癌变过程的特征所进行的治疗策略的探索。不仅研究单一治疗，还将EGFR抑制剂和PARP抑制剂联合作为一种新的治疗策略，以观察患者的预后结果。

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图6: 多种针对DNA修复的治疗方法

EGFR抑制剂与PARP抑制剂联用的探索

EGFR受体是I 型受体酪氨酸激酶亚家族的跨膜糖蛋白成员，与细胞生长、生存运动和增殖密切相关。如前所述，PARP会促进DNA修复蛋白的募集，这不仅对于遗传性疾病的发生和传播至关重要，而且，对于更常见的散发性结直肠癌患者也至关重要。

多项临床研究已经证实了EGFR和PARP的双重抑制在乳腺癌和头颈肿瘤中的效用，这些研究结果表明，使用酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼靶向EGFR通路可以增强PARP抑制剂维利帕尼的细胞毒性作用。γH2AX是DNA双链断裂的功能性标志物，γH2AX的上调就可以证实该结论。为了进一步证实该结论，研究者开展了一项针对PARP抑制剂尼拉帕利和EGFR抑制剂帕尼单抗的Ⅱ期临床研究。该研究纳入的患者是至少经历过一线治疗后发生疾病进展的患者，但是，不能纳入既往接受了EGFR抑制剂的患者，主要的研究终点是临床获益率、次要终点是疗效和毒副反应（图7）。在24例可评估疗效的患者中，既往治疗线数的中位数为两线，所有患者均为MSS型结直肠癌。生存曲线提示了患者的生存获益，其中，中位PFS为5.6个月，中位OS为20.9个月，主要终点的临床获益率为83.3%，基于研究的样本量计算，ORR为25%。根据肿瘤体积与基线相比的瀑布图显示，与历史数据相比，帕尼单抗和尼拉帕利的联合治疗在晚期RAS野生型转移性结直肠癌患者中展现出了显著的抗肿瘤活性（图8），提示特定的转移性结直肠癌患者可以选择无化疗的治疗方案。

图7: 尼拉帕利和帕尼单抗联合治疗的研究设计

图8: 尼拉帕利和帕尼单抗联合治疗的研究结果

当前，研究者迫切期待着额外的生物标志物分析，特别是在与EGFR治疗常见的皮疹相关的皮肤活检中进行免疫细胞浸润分析，并依据同源重组修复缺陷状态进行生存相关分析。

除此之外，在本次大会中，还有研究者提交了一份摘要号为407346的研究，标题为“表达野生型同源重组基因低RNA的结直肠癌的化疗敏感性“。研究者报道了野生型HR基因的低表达与DDA（例如：奥沙利铂和伊立替康）的总体生存期延长之间的关联。在对12860份的结直肠癌肿瘤活检进行NGS分析之后，发现野生型同源重组基因低水平的结直肠癌在对这些药物的敏感性上存在差异。

总之，大约有15%～20%的结直肠癌中存在异常的DNA损伤反应，这是一个颇具治疗潜力的靶点。在以往的研究中，此类患者的生存结局不尽人意，这可能是由于分子选择不足和在这些研究中选择的联合治疗方案不佳。我们相信，与PARP抑制剂相联合的治疗，例如：PARP抑制剂与EGFR抑制剂的联合治疗，有望改善此类患者的治疗结局。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/201.pptx

责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong

2023年07月28日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

对错配修复完整（pMMR）和微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌靶向DNA修复缺陷的治疗策略进行分享。