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史美祺教授：研精覃思，革故鼎新——打破免疫治疗初评“SD/PD”的表象，避免错失生存良机

2023年08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗在肺癌中的地位日益凸显，不仅显著改善了肺癌患者的生存，也深刻改变着肺癌诊疗的临床实践，因此推动免疫治疗规范化用药也愈发重要。目前国内免疫治疗真实世界用药时长与理论治疗周期对比有较大差距。在真实世界中，免疫治疗脱落率较高，造成潜在获益患者错失了免疫治疗的获益机会。为了让更多临床工作者及患者正确认识免疫治疗，掌握规范化的免疫治疗手段，推进免疫持续治疗观念及行为进一步改变，卫健委及CSCO免疫治疗专家委员会牵头开启了“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗全国规范化诊疗项目。

本期特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授进行专访，深入探讨肺癌免疫治疗中患者早期脱落与疗效评估的关系，进一步分析正确的评估时机、评估标准等问题，分享专业诊疗见解，共同推动肺癌规范化诊疗水平提升，切实为患者带来更深缓解、更大获益。

史美祺

教授

主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项

肺癌免疫治疗开启发展新篇章，精准治疗策略仍需持续优化探索

史美祺教授：免疫治疗进入中国五年来，已逐步成为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗方案，虽然临床医生的应用和管理经验已经变得非常丰富，但仍有以下几点需要关注。

疗效方面，如何精准判断哪些患者可以从免疫治疗中显著获益，如何通过联合方案克服患者耐药的问题，虽然目前已有部分方案进行了初步尝试，但仍需在临床中进一步确切探索。

安全性方面，我们已有较为丰富的应对经验，临床应重点关注免疫治疗前的筛查，针对高风险患者进行管控，并在后续治疗中保持密切监测。一旦出现免疫相关不良反应（irAE）的症状或征兆时，须及时鉴别诊断，对症处理，将irAE消灭在“萌芽”阶段。

此外，另一个值得临床医生关注的重要问题，是免疫检查点抑制剂的应用时长。我们发现，在临床研究和真实世界中免疫治疗的应用周期存在较大差异，患者脱落的情况时有发生。既往患者脱落可能存在药物可及性、经济性等原因，但近几年随着多种免疫治疗药物纳入医保，上述情况引起的患者脱落已大大减少。以百泽安^®（替雷利珠单抗）为例，不仅已获批用于治疗晚期一线鳞状、非鳞状NSCLC以及晚期经治NSCLC，且这三项适应症都已经纳入国家医保目录，成为唯一晚期NSCLC全线全人群医保全覆盖的免疫治疗药物，在临床中得到了广泛应用。

因此，导致患者提前终止免疫治疗的关键原因，值得我们继续深入探讨。

重新审视免疫治疗下的SD/PD，依据患者个体情况慎选策略

史美祺教授：关于患者提前终止免疫治疗，实际上最常见的原因，一个是对疗效评估的误判，另一个是患者因耐药导致进展。当然，还有因为严重的免疫不良反应导致的停药。

首先，临床中存在一部分患者在治疗2周期时，未能观察到缓解，首次疗效评估仅为SD。此时会有部分医生，尤其是基层医生产生误判，认为免疫治疗未能起效，从而调整治疗方案。但仅由于疾病处于稳定状态就更换了治疗方案，是非常可惜的选择。因为免疫治疗和传统的化疗或靶向治疗的作用机制完全不同。化疗和靶向治疗是通过阻断肿瘤细胞的增殖、分化、迁移，或阻断肿瘤细胞生长信号通路以抑制肿瘤增长，往往起效较快，通常在治疗初期就可以观察到影像学缓解。而免疫治疗的作用原理是通过重新激活肿瘤特异性CD8+T细胞，启动自身免疫系统杀伤肿瘤。而T细胞的激活，需要经历抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移、杀伤肿瘤等多个环节。由于不同患者免疫系统激活的时间不同，所以可能存在部分患者未能快速观察到缓解。

另外，免疫治疗早期也可能由于假性进展引起误判，导致治疗提前终止。为避免因假性进展导致患者脱落，当第一次疗效评估时，若发现肿瘤增大，应考量患者症状是否加重，再综合肿瘤指标、患者意愿等因素判断是否继续治疗，常常根据病情判断如果可以继续用药，则在一个月左右进行二次评估，临床上称此为未经确认的进展（IUPD），这样的情况下我们需要继续治疗及再次评估确认疗效。

其次，若出现了临床确认的进展（ICPD），应根据患者个体情况考虑是否继续进行跨线免疫治疗。目前很多研究发现，免疫耐药或疾病进展后，相比较于停止免疫治疗，继续应用免疫治疗的患者生存时间明显更长。

所以在治疗初期，当影像评估肿瘤出现稳定或进展时，可能与多种复杂因素相关，不应立即停用免疫治疗，而是要根据患者的个体情况准确判断后，再选择不同的应对策略。

坚持“导入+巩固+维持”三阶段治疗模式，避免患者错失获益良机

史美祺教授：2022年CSCO大会中，RATIONALE -304研究重磅发布了一项肿瘤缓解特征探索性分析，首次提出的“导入+巩固+维持”三阶段治疗模式，为患者带来了深度且持久的缓解，也为免疫治疗临床的应用提供了指导。

研究指出，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC获得缓解的患者中，首次疗效评估时（2周期治疗后），仅有约50%的患者达到缓解，另外50%的患者在第二次疗效评估时（≥4周期治疗后）才达到缓解。提示我们，对于接受免疫治疗的患者，应至少坚持4周期的导入治疗，才能判断患者是否可以从免疫治疗中获益。当然，一旦判断是肿瘤明显进展，免疫超进展，或出现严重的免疫不良反应，就必须及时的停止免疫治疗，尤其是后二种情况。

同时在研究中还发现，对于已经通过诱导治疗达到缓解的患者，若继续接受至少5周期的巩固治疗，将有约75%的患者可以得到进一步缓解，其中50%的患者肿瘤进一步退缩超15%、20%以上的患者肿瘤进一步退缩超30%。自患者首次观察到缓解，至达到最大缓解深度，中位治疗时间为3.6个月。并且针对不同肿瘤退缩程度患者的深入分析显示出，缓解程度更深的患者有望达到更长的PFS。缓解深度在30%-50%的患者，mPFS约为9.0个月；缓解深度在50%-70%的患者，mPFS约为11.5个月；缓解深度在70%-100%的患者，mPFS在中位随访9.5个月时还未到达，预示着这部分患者有望迎来更长生存期。可以说，已经达到缓解的患者，通过持续治疗推动肿瘤的进一步退缩，将有望转化为更好的PFS甚至OS获益。

最后，由于在维持治疗过程中，免疫检查点抑制剂将会不断消耗，因此在这一过程中需要持续补充，以巩固、维持免疫治疗效果：第一、T细胞不断增殖、更新，持续补充PD-1单抗，确保持续阻断新增T细胞的PD-1/L1通路；第二、PD-1单抗在与配体结合后会不断内化，需要持续补充PD-1单抗，保证现有T细胞的持续激活；第三、巨噬细胞通过FcγR持续吞噬肿瘤微环境（TME）中的PD-1单抗，持续补充PD-1单抗，保证 TME中的T细胞持续激活。

因此，在临床实践中，应当尽可能的坚持“导入+巩固+维持”的三阶段治疗模式，以使患者获得程度更深、时间更久的缓解，以及更长的PFS获益。在这一过程中，我们需要与患者充分沟通，使患者了解免疫治疗的作用机制，提高治疗依从性，医患共同努力，为患者带来更好的临床结局。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ