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前沿 | 哪些接受CAR-T治疗的患者能够长期不复发？科学家们找到了答案！

2023年07月27日

▎药明康德内容团队编辑

小奥斯汀（Austin）曾是一名B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，2岁时确诊，到8岁时已经历了三次复发，并用尽了所有常规的治疗手段。为了挽救奥斯汀的生命，他的父母选择让他加入一项CAR-T细胞疗法的临床试验。神奇的是，这一次的治疗效果好到出奇！目前，小奥斯汀自接受治疗已过去了6年多，但仍然保持着健康状态没有复发。

不过，并不是所有接受了CAR-T细胞治疗的患者都和奥斯汀一样幸运，参加同一个临床试验的其他患者有一些在接受治疗后很快就复发了。那究竟是什么原因造成了患者之间如此显著的临床结局差异？为了解开这个关键问题，一个包括这项临床试验的发起方伦敦大学学院（UCL）的专家在内的科学家团队对这些获得了长期缓解的“幸运儿”们进行了为期5年的跟踪调查，并获得了初步的成果。近期，该成果已被整理发表在了学术期刊Nature Medicine上。

B-ALL是儿童癌症中最常见的类型，由身体中一类未成熟B细胞的异常增生导致。尽管大多数B-ALL患者可以通过一线治疗（包括细胞毒性药物组合）得到治愈，但复发后的B-ALL仍然是导致儿童死亡的主要原因。

近年来，一种新的治疗方法——靶向CD19的CAR-T细胞疗法正在改变难治性B-ALL的治疗格局，一部分幸运的患者可以被治愈，但仍有高达60%的患者会再次复发。此前，科学家们已经发现，决定患者是否能长期获得缓解的关键因素之一是CAR-T细胞在体内的维持时间，但目前并不清楚为什么有些患者体内的CAR-T细胞能够持续存在，而有些不能。

为此，UCL大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）、大奥蒙德街儿童医院（GOSH）和威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科学家们组建了一个研究小组，并与多个患者家庭建立了多年的合作，以探究为什么有些CAR-T细胞能够长期存活于人体内。

该团队的研究对象均来自于小奥斯汀参与的那项临床试验CARPALL，研究人员观察了他们体内CAR-T细胞的分子特征和克隆细胞群的动态，持续时间长达5年。

研究人员观察的15名高危或复发的CD19阳性B-ALL患者中，有13名达到了完全缓解（87%），其中6名患者后来又复发了，而另外7名患者实现了长期缓解，并伴有持续存在的CAR-T细胞。

随后，研究人员使用流式细胞术和单细胞测序技术对其中10名患者在治疗不同时间点的CAR-T细胞进行了系统性的分析，包括治疗早期（1-3个月，所有达到分子完全缓解并消除可测量残留病的患者都是在这个时间窗口内实现的）、治疗中期（4-6个月）和治疗晚期（7个月及以后，通常这些患者会在接受治疗后7个月内复发，此时已可确定患者是否能获得长期缓解）这3个时间点。

▲15名受试者对CAR-T细胞治疗的反应和样本采集时间点图（图片来源：参考资料[2]）

研究结果显示，长期存在的CAR-T细胞发展出了CD4/CD8双阴性表型，具有耗竭样记忆状态和独特的转录特征。这种持久性的特征在所有测序数据充足并获得了长期缓解的儿童中占主导地位（4/4，100%）。

值得注意的是，研究人员在2名接受了不同的CD19 CAR-T细胞疗法的慢性淋巴细胞白血病的成年患者身上也观察到了这种存在于CAR-T细胞上的持久性特征，他们分别持续缓解了近十年。这表明，该特征在不同的T细胞亚群和克隆型中也存在。也就是说，持久存在的CAR-T细胞在转录水平上有相似的表达模式。这些发现提出了一个可能性，即存在一种普遍的转录特征，可用于识别临床有效且能持久存在的CD19 CAR-T细胞。

除此以外，作为研究的一部分，研究人员还鉴定出了一些可能使CAR-T细胞能够持续存在的潜在关键基因。这些关键基因的发现有望为未来的研究提供一个起点，以找到CAR-T细胞疗法在制造过程中的持久性标志，并最终提高其治疗效果。

该研究的主要作者之一、威康桑格研究所的Nathaniel Anderson博士表示，“通过最前沿的单细胞基因组学，我们第一次非常清晰地破解了儿童CAR-T细胞的持久性密码。”

该研究的结果为CAR-T细胞的持久性问题提供了线索，相信通过继续不断地深入探索，我们可以更好地了解CAR-T细胞的工作机制，并进一步优化这种革命性的癌症治疗方法，最终使更多患者有机会像小奥斯汀那样实现长期的缓解和康复、拥有更美好的未来。让我们拭目以待！

参考资料：

[1] Unlocking the mystery of long-lasting cancer treatment. Retrieved July 21, from https://www.ucl.ac.uk/news/2023/jul/unlocking-mystery-long-lasting-cancer-treatment

[2] Anderson ND, Birch J, Accogli T, et al. Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia. Nat Med. 2023;29(7):1700-1709. doi:10.1038/s41591-023-02415-3

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年07月31日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

这个结果令人比较期待！

2023年07月27日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

2023年07月27日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

Car_t的研究是很有必要的