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【NEJM】非共价BTK抑制剂为既往共价BTK抑制剂治疗效果不佳的CLL/SLL患者提供潜在治疗选择

2023年07月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者在共价Bruton氨基酸激酶(BTK)抑制剂治疗失败后预后较差,需要新的治疗方案。Pirtobrutinib是一种高选择性的非共价(可逆)BTK抑制剂,旨在重新建立BTK抑制。近日，波兰MSC国家肿瘤研究所的Wojciech Jurczak教授等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文，报道了既往接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者接受治疗Pirtobrutinib的疗效和安全性结果。

研究背景

慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是B细胞克隆增生的恶性肿瘤，近年来其标准治疗已由化疗联合免疫治疗转向为以BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为代表的靶向治疗。BTK抑制剂并非治愈性治疗，而共价BTK抑制剂之间存在交叉耐药，一旦疾病进展，患者后续治疗选择有限。BCL-2抑制剂在BTK抑制剂治疗失败后CLL/SLL患者中显示出一定疗效，但需要谨慎肿瘤溶解症风险，且疾病控制时间短。这些患者预后极差，迫切需要新的治疗选择。Pirtobrutinib是一种新型非共价BTK抑制剂，可抑制BTK常见耐药突变，旨在克服现有BTK抑制剂的局限性。BRUIN临床试验评估了Pirtobrutinib在既往使用过共价BTK抑制剂的CLL/SLL患者中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项多中心、开放标签的I/II期临床试验，旨在评估Pirtobrutinib单药治疗复发难治B细胞肿瘤的疗效和安全性。入选标准：复发或难治B细胞肿瘤患者；允许存在控制良好的心房颤动和使用抗凝及抗血小板药物。

在CLL或SLL患者中，主要终点是根据2018年国际CLL工作组响应标准的总体缓解率（ORR；部分缓解或更好疗效）。次要终点包括含淋巴细胞增多的PR的ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性及生物标志物的探索性分析。独立审查委员会对疗效终点（OS除外）进行评估。从首剂至最后一剂结束后37天或开始后续抗肿瘤治疗（以较早者为准）的不良事件报告用于评估安全性。

研究结果

患者特征

研究共纳入773例B细胞肿瘤患者，其中317例为复发难治性CLL/SLL，并且有247例既往至少接受过1种BTK抑制剂治疗。中位年龄为69岁，中位既往治疗数为3。除BTK抑制剂外，患者还曾接受过抗CD20单抗、化疗、BCL-2抑制剂等治疗。大多数患者因疾病进展停止之前的BTK抑制剂治疗。患者分子特征较为恶性，如del（17p）、TP53突变、复杂核型等较为常见。

疗效分析

之前接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为73.3%（95% CI 67.3-78.7），其中CR 4例（1.6%），结节性PR 1例（0.4%），PR 176例（71.3%）。考虑含淋巴细胞增多的PR后，ORR为82.2%（95% CI 76.8-86.7）。在既往同时接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的亚组中，ORR为70.0%（95% CI 60.0-78.8）;考虑含淋巴细胞增多的PR后的ORR为79.0%（95% CI 69.7-86.5）。如瀑布图所示，大多数有资料的患者（223例中216例，96.9%）靶病灶缩小，与既往BTK抑制剂治疗中止原因和是否接受过BCL-2治疗无关。

表既往接受BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者经Pirtobrutinib治疗的疗效

图肿瘤病灶大小变化及PFS结果

在所有的疗效分析人群中，中位PFS为13.8个月（95% CI 9.9-18.3）。1年PFS率为52.9%（95% CI 44.3-60.6）。中位缓解持续时间为29.6个月（95% CI 18.6月-未达到）。至数据截止日，中位随访时间为11.3个月（IQR 7.4-15.6）。36例患者在试验期间因疾病进展或其他原因停用Pirtobrutinib治疗。在之前接受过BTK抑制剂治疗的患者中，18.2%达到MRD阴性（10^-4）。

安全性分析

317例接受Pirtobrutinib治疗的CLL/SLL患者中，截至数据截止日，有277例（87.4%）患者至少接受了推荐II期剂量200mg 1次/天的Pirtobrutinib治疗，中位治疗时间为16.5个月（范围0.2-39.9）。

表接受Pirtobrutinib治疗的CLL/SLL患者安全性概况

总体而言，最常见的不良事件是感染（71.0%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%）。3级或以上最常报告的不良事件是感染（28.1%的患者）和中性粒细胞减少（26.8%），最常见的与治疗相关的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少（14.8%）。未观察到任何猝死病例，总共有16例患者在接受Pirtobrutinib治疗期间因除疾病进展外的原因死亡，包括2019冠状病毒病或与COVID-19相关的肺炎（8例患者）、肺炎或真菌性肺炎（2例）、脓毒症休克或休克（2例）及其他原因（4例）。与治疗相关的不良事件导致15例患者（4.7%）减量，9例患者（2.8%）永久停药。

所有接受Pirtobrutinib治疗的B细胞肿瘤患者（773例）的安全性概况与CLL/SLL患者的安全性人群相似。但是，与所有B细胞肿瘤患者（55.6%）相比，CLL/SLL患者的感染发生率更高（71.0%）。此外，截至数据截止日，所有患者均未出现与药物相关的房颤或心动过速。与治疗相关的不良事件导致35例患者（4.5%）减量，20例（2.6%）永久停药。

讨论与总结

在BRUIN I/II期试验中，Pirtobrutinib在既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中初显疗效。这些数据提示，无论既往有无共价BTK抑制剂暴露，几乎普遍依赖BTK介导的B细胞受体信号。因此，共价BTK抑制剂序贯Pirtobrutinib治疗可能会延长患者靶向这一关键通路依赖性的临床获益期。安全性方面，感染、出血和中性粒细胞减少在Pirtobrutinib治疗期间比较常见。这与BTK抑制剂类药物的已知不良事件谱相符。

总之，该项I/II期临床研究提示非共价（可逆）BTK抑制剂Pirtobrutinib在既往接受过共价BTK抑制剂治疗后失败的CLL/SLL患者中显示出了良好疗效。无论既往共价BTK抑制剂治疗是因疾病进展、毒性或其他原因而中断，重新建立BTK抑制都是后续治疗的一种潜在选择。

参考文献

Anthony R, et al. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2023 Jul 6;389(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa2300696.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年07月25日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者在共价Bruton氨基酸激酶(BTK)抑制剂治疗失败后预后较差,需要新的治疗方案。Pirtobrutinib是一种高选择性的非共价(可逆)BTK抑制剂,旨在重新建立BTK抑制。

2023年07月25日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

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