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俞文娟教授：泽布替尼联合来那度胺有望为复发/难治性DLBCL患者带来高效低毒的Chemo-Free方案

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

两年一次的第17届国际恶性淋巴瘤会议（17-ICML）于2023年6月13日在瑞士卢加诺举行。在这一场汇集了全球从事淋巴瘤研究与治疗的专业人士、共同分享最新淋巴瘤科研成果的盛会里，展示了一项“泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL患者I期研究的首次期中分析（摘要号：442）”的最新数据。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者生存结局随着新的治疗方法出现获得了显著的改善，但实际上仍有三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病，这也成为DLBCL患者死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗手段有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植(HDT/SCT)的患者。泽布替尼是强效、高选择性的新一代布鲁顿激酶（BTK）抑制剂，目前已被批准治疗多种B细胞恶性肿瘤。来那度胺是一种口服的免疫调节剂，来那度胺单药或联合利妥昔单抗在R/R DLBCL患者中显示出一定的疗效。既往研究提示泽布替尼与来那度胺联用可能具有协同作用。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R不适合HDT/SCT治疗的DLBCL患者，正在进行中的I期多中心、剂量递增和扩展研究(NCT04436107)，本次ICML大会报道了其首次期中分析结果。本文特邀浙江大学附属第一医院俞文娟教授对该研究进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

随着新型治疗方法的出现，DLBCL患者的生存结局得到显著改善，但约三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病，这也是导致死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗方法有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的患者。临床前研究数据提示，泽布替尼与来那度胺联用可能具有协同作用。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R DLBCL患者正在进行中的I期多中心、剂量递增和扩展研究（NCT04436107），本次报告了该研究的期中分析结果。

研究方法

本研究计划纳入既往接受过至少一线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。剂量递增部分，患者接受不同剂量水平来那度胺联合口服泽布替尼（如下图），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该部分主要终点结果已经公布，推荐2期剂量（RP2D）为剂量水平3。剂量扩展部分的主要研究终点是在RP2D下的客观缓解率（ORR）。

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研究结果

截至2022年11月8日，共有46例患者接受了治疗并被纳入本次期中分析（第1部分27例；第2部分19例，RP2D下共有30例患者）；患者中位年龄为60岁（范围，29-82岁），82.6%的患者为III-IV级，37.0%患者为难治性疾病，69.6%患者为非生发中心型（Non-GCB）；中位既往系统性治疗线数为1。

疗效分析

泽布替尼和来那度胺的中位治疗暴露时间为3.9个月，中位随访时间为6.6个月。疗效方面，ORR为45.7%，完全缓解（CR）率23.9%（如下图）。

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RP2D下，所有人群ORR为56.7%，CR率为30.0%；Non-GCB人群ORR为60.9%，CR率为34.8%；而GCB人群ORR为50.0%，CR率为16.7%（如下图）。

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中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月无事件生存（EFS）率为63.5%（95%CI 32.8%-83.0%）。总体而言，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月(95%CI，2.8-8.3个月)，9个月EFS率为31.1%（95%CI，16.4%-47.0%）；RP2D时，中位PFS同样为5.5个月（95%CI，2.8个月-不可评估[NE]）。

安全性分析

安全性方面，所有患者均发生了≥1次治疗期不良事件（TEAE）。60.9%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是血液学毒性，在所有剂量水平下均可管理。

研究结论

泽布替尼160mg BID+来那度胺25mg QD在R/R DLBCL患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效。计划在未来的研究中对该联合方案进行更大样本的评估。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会第十届委员会青年委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：DLBCL是一种可治愈的疾病，R-CHOP方案长期以来是其标准治疗方案，但仍有部分患者出现复发或难治，很多研究人员都在探索新的治疗策略。随着对疾病的深入了解，多种靶向药物逐渐问世，并且在临床应用中已承担起非常重要的治疗作用。在这些小分子抑制剂中，最具代表性的靶向治疗药物之一就是BTK抑制剂。目前美国NCCN指南也已经推荐BTKi作为复发难治DLBCL（包括老年患者）患者的治疗选择。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有更高的BTK占有率，靶向选择性更高，并且脱靶效应较低。泽布替尼的临床应用疗效及安全性已在大型多中心头对头研究如ALPINE和ASPEN中获得了证实。并且，泽布替尼作为新一代的BTK抑制剂，在DLBCL患者中无论是单药治疗或联合化疗均有很好的疗效，既往研究亚组分析显示双表达患者一定程度获益。来那度胺是新一代免疫调节剂，具有广泛的抗肿瘤机制，其单药或联合利妥昔单抗在R/R DLBCL患者中显示出一定的疗效。既往临床数据提示泽布替尼与来那度胺联用可能有协同作用。

BGB-3111-110研究中采用Chemo-free策略，使用新一代BTK抑制剂泽布替尼联合来那度胺方案治疗不适合接受HDT/SCT治疗R/R DLBCL患者，2022年ASH大会中已经公布了剂量递增部分RP2D剂量，以及初步的安全性和疗效结果。今年ASCO大会以及ICML报道了该研究的期中分析结果。研究结果显示RP2D下所有人群（N=30）中， ORR为56.7%，CR为30%。其中，Non-GCB人群的疗效似乎更好，ORR为60.9%，CR为34.8%。安全性方面，该研究中，患者的安全性可耐受，不良事件均可控。总之，该研究提示泽布替尼联合来那度胺组成的无化疗方案，有望为无法耐受高剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的R/R DLBCL患者提供一种高效低毒的治疗策略。目前该研究仍在进行中，期待未来能有更大样本和更长时间的随访中来评估该无化疗联合方案的可行性。

参考文献

[1] H. Zhang, Y. Cheng, H. Yang ,et al. 17-ICML Poster#442

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli