近80%的新诊断HL患者有治愈机会,但约1/3的患者在初次治疗后复发,15%的患者对初次和二线治疗无反应，预后极差。近年来，随着靶向、免疫治疗的进展，PD-1抑制剂在HL中的疗效令人鼓舞。本研究[1]旨在评估真实世界中PD-1抑制剂在中国复发/难治性HL患者中的疗效和安全性。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授进行点评。
研究背景
在化疗联合放疗的进步下,近80%的新诊断霍奇金淋巴瘤患者有潜力获得治愈，但仍有近1/3的患者在初次治疗后复发,15%的患者对初次和二线治疗无反应。挽救治疗和自体干细胞移植是复发/难治性HL的治疗手段,近40%～50%的患者可以获得治愈。相比之下,对挽救治疗或HDT-ASCT无反应的患者预后极差,中位总生存10.5～27.6个月。传统上，放疗、额外的常规化疗、重复ASCT或异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是这些患者的治疗方案。近年来,随着靶向、免疫治疗的进步，可选的治疗方案越来越多。
PD-1抑制剂通过阻断PD-1及其配体之间的相互作用,增强免疫系统对肿瘤的杀伤作用,在HL中展示出令人鼓舞的疗效。两种PD-1抑制剂Nivo和Pembro先后于2016年和2017年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ASCT失败和/或依维莫司失败的复发/难治性HL。两者均显示出令人印象深刻的结果,中位PFS分别为15个月和13.7个月；ORR均超过70%,CR率分别为21%和28%。两者在中国医疗中心主要进行II期临床试验,对象为≥2线疗法失败的复发/难治性HL患者：ORR似乎更高(超过80%),2年OS率近95%,因此引起全球关注。
尽管临床试验数据令人鼓舞,但在真实世界中HL患者免疫治疗时代的数据,特别是对亚洲患者，相对较少。该回顾性多中心研究旨在评估中国开发的PD-1抑制剂在真实世界中治疗复发/难治性HL的有效性和安全性，以期为全球研究做出贡献。
研究方法
该研究是一项回顾性多中心研究，入组2019年1月至2021年9月在3家医疗中心接受PD-1抑制剂单药治疗的74例难治复发性HL患者。随访以住院记录、电话与邮件进行,中位随访期为22(4-36)个月。
入组人群:74例难治复发性HL患者，给予PD-1单抗治疗。
主要终点:2年无进展生存期(PFS)。定义为自首剂PD-1 抑制剂起至首次病情进展或因任何原因死亡的时间,以两者中发生的首个事件为终点,或截至最后随访日进行截尾。
次要终点:1) 2年总生存(OS)； 2)缓解持续时间(DOR)；3)最佳总体缓解(BOR),如客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CRR)；4)病情控制率(DCR)；5) 安全性
研究结果
患者及治疗
该研究最终纳入并分析了3家机构≥2线治疗失败的74例难治复发性HL患者。中位年龄为38(14-85)岁。大多数患者基线为晚期疾病(90.5%)。约一半(45.9%)在开始PD-1抑制剂治疗前有B症状。51.4%的患者有涉及肝、肺、骨/骨髓的病变。患者中位数接受三线(范围2-6线)治疗,28.4%进行过放疗(11/21在前次放疗野复发)。19/74(25.7%)患者曾行ASCT;17例行单纯auto-SCT,2例auto-与allo-SCT。42例(56.8%)对最近一次治疗无反应,一半以上(54.1%)为初次治疗无反应。无1例患者曾接受依维莫司或其他免疫治疗。基线患者人口统计学与疾病特征见表1。
所有患者接受PD-1单药治疗,剂量200mg,每3-5周一次,直至病情进展或不可耐受的毒性。中位数治疗周期数为14(4-29)。根据CT或PET/CT初次放射学评估,27例达CR,22例达PR,19例SD,6例PD。16例患者的疗效通过后续影像学评估进一步提高。7例初次PR提高至CR,9例初次SD提高至CR(5例)或PR(4例)。最佳总体疗效包括39例CR,19例PR,10例SD,6例PD。ORR为78.3%,CRR为52.7%。DCR(CR+PR+SD)为91.9%。
图1.随访期间整体队列的疗效特征和结果
治疗结果
随访中位22(4-36)个月,35例(47.2%)在随访期间有影像学进展(我们的研究中未观察到假性进展)。所有影像学确认的PD在4-8周内进行了确认,然后开始挽救治疗。其中大多数患者中断PD-1抑制剂,转为其他挽救方案。在这些患者中,7/26(26.9%)达PR或更好的患者后续进行了ASCT。2例救援治疗后PD的患者进入CD30CAR-T临床试验。此外,5例PD-1单药治疗失败后继续3周期PD-1抑制剂联合GVD方案化疗。在这5例中,3例PD患者转为依维莫司单药,其余2例PR患者继续3周期PD-1抑制剂联合Gemox方案化疗后行ASCT。总共4例(5.4%)在随访期因病情进展死亡。1年时,PFS、DOR与OS率分别为69.4%、85.9%与95.9%。2年时,PFS、DOR与OS率分别估计为43.3%、45.1%与94.1%。PFS与DOR中位数分别为22.1个月与23.5个月。OS中位数未达到。
图2.根据最佳总体疗效的患者PFS、DOR和OS的Kaplan-Meier曲线。(A)无进展生存曲线。(B)缓解持续时间曲线。(C)总生存曲线。
图3.关键亚组的无进展生存期
长期疗效
根据最佳总体疗效Kaplan-Meier分析根据最佳总体疗效分组显示,随访期间的疗效分类与长期结果显著相关。如图2A所示。亚组分析显示CR组(n=39)与PR组(n=19)与SD组(n=10)的PFS存在显著差异(估计2年PFS:68.5% vs 25.9% vs 0%,p<0.0001)。PFS中位数分别未达到vs 18个月vs 9.5个月。图2B显示根据最佳总体疗效的DOR。同样,CR组最佳总体疗效的患者相比PR组的DOR更长(估计2年DOR:55.9% vs 22.8%;DOR中位数:26.5个月vs 15个月,p=0.0002)。任何最佳总体疗效组的OS中位数均未达到。估计2年OS分别为100.0% vs 100.0% vs 78.8%,p=0.029。
安全性
66例(89.2%)患者发生至少1个AE,大多数AE为1-2级。无4级或5级事件记录。所有4例随访期死亡与PD-1抑制剂无关。表2列出研究患者中出现的治疗相关AE。白细胞减少(17.6%)和贫血(17.6%)被识别为最常见血液毒性。非血液毒性方面,最常报告的AE为疲劳(32/74,43.2%)、发热(26/74,35.1%)和瘙痒(16/74,21.6%)。4例发生肺感染。其中1例3级细菌性肺炎通过暂停PD-1抑制剂和广谱抗生素治疗后缓解。根据临床医生,除输液相关反应外,其他28例(37.8%)出现irAE。最常见的是甲状腺疾病(甲状腺功能减退[n=13],甲状腺功能亢进[n=2])。1-2级免疫相关肺炎发生在6例患者,主要影像学表现为间质性肺病和多发肺结节。3例发生免疫相关肠炎,其中1例在第2、3周期治疗过程中出现腹泻。该患者在第3周期PD-1抑制剂治疗后出现3级腹泻和轻度消化道出血,通过暂停治疗和低剂量强的松治疗后缓解。总体而言,5例需要至少一次剂量中断或延迟。所有剂量延迟的患者均能重新开始治疗。
表1 不良反应
研究结论
该研究由于其回顾性质和相对较小的样本量略有限制，但据我们所知,这是首个提供PD-1抑制剂在难治复发性HL中的真实世界数据以及较长时间随访的研究。总体而言,疗效与毒性概况与已发表试验报道相当,确认PD-1抑制剂在亚洲患者中具有可耐受和可控的副作用，以及强效的抗肿瘤活性。此外，该研究强调疗效深度对难治复发性HL患者预后的重要性,与传统危险因素相比,在新时代似乎具有更强的预后价值。需要开展大规模前瞻性研究,根据免疫治疗的最佳总体疗效评估风险适应性策略,以提高疗效并最大限度减少相关治疗毒性和费用。
本研究初步证实PD-1抗体在亚洲人群难治复发性HL中的有效性与安全性,为其在更广泛人群中的应用提供试验数据支持与参考。同时，也提示需进一步开展前瞻性研究证实最佳总体疗效作为评估反应和制定进一步治疗策略的关键指标,以最大发挥PD-1抑制剂疗效的同时减少毒副作用。
福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟 主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家
沈建箴教授：基于PD-1抑制剂可作为治疗早期不良霍奇金淋巴瘤的一线疗法，具有显著的临床治疗效果和治疗安全性。临床上，PD-1抑制剂是复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（HL）的常见治疗药物，可伴随或序贯化疗药物用于一线治疗方案，为患者带来显著的缓解和生存获益。近年来，关于PD-1抑制剂的临床研究正成为热门方向。
通过这项针对中国HL患者人群开展的回顾性分析，结果显示PD-1抑制剂治疗1年时的PFS、DOR与OS率分别为69.4%、85.9%与95.9%；2年时的PFS、DOR与OS率分别估计为43.3%、45.1%与94.1%。PFS与DOR中位数分别为22.1个月与23.5个月。同时，这项研究的亚组分析显示：CR组与PR组与SD组的PFS存在显著差异，并且DOR也更长，这提示最佳总体疗效在评估反应和制定进一步治疗策略的价值。
另外，安全性方面，本研究中PD-1抑制剂治疗相关AE以1-2级为主,较常见的有白细胞减少、贫血、疲劳、发热和瘙痒。少数患者出现3级以上不良事件,包括细菌性肺炎、腹泻及消化道出血,通过暂停治疗和其他支持治疗后均得到控制。无4级或5级事件与治疗相关死亡。这个结果提示PD-1抑制剂在我国人群中的安全性较好。
总之，通过这项研究，我们发展PD-1抗体在亚洲人群难治复发性HL中的有效性与安全性,为其在更广泛人群中的应用提供了试验数据支持与参考。
[1]YuW, GengM, HaoJ, YanZ, MiJ-Q.Real-world experience of PD-1 inhibitors for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma:A multicenter retrospective analysis of patients in China.Acta Haematol.Published online: April 6, 2023.DOI: 10.1159/000530323
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