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沈建箴教授：泽布替尼单药或联合替雷利珠单抗治疗CLL Richter转化，疗效初现

2023年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管近年来，CLL的治疗取得了迅速的进展，但RS患者仍然缺乏有效的治疗手段，存在巨大未满足的临床需求，更多新的治疗手段仍在探索之中。澳大利亚的Constantine Tam教授团队报道了两项研究中CLL Richter转化患者亚组的结果，近期发表于Hemasphere杂志上^[1]。本文邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对研究结果进行点评。

BGB-3111-AU-003研究

BGB-3111-AU-003（NCT02343120）是一项在6个国家的24个研究中心评估泽布替尼单药治疗CLL Richter转化的1/2期开放标签单臂研究。第1部分（剂量递增）确定推荐的2期剂量（RP2D）；第2部分（扩展组）在各种B细胞恶性肿瘤的组织学亚型中评估RP2D（160mg，每日2次）的泽布替尼，包括发生Richter转化（由CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，WHO分类4）的患者。入组13例局部组织学证实的Richter转化患者，治疗持续至不可耐受的毒性或疾病进展。中位研究随访27.4个月（范围0.6～33.8月），泽布替尼暴露的中位持续时间为18.7个月（范围0.5～33.8月）。

安全性分析

13例患者均出现至少1例治疗相关不良事件（AE）；9例（69.2%）出现至少1例3级AE。9例（69.2%）患者出现感染AE；无机会性感染。未观察到心房颤动/心动过速和肿瘤溶解综合征（TLS） AE。2例患者因AE（心肌梗死和静脉血流感染）死亡。

疗效分析

8例（61.5%）患者根据Lugano 分类6通过CT或PET/CT获得缓解（完全缓解[CR]2例[15.4%]患者；部分缓解[PR]6例[46.2%]患者；表1）。估计中位缓解持续时间（DOR）为25.4个月（95%置信区间[CI]，5.9至不可估计）。2例患者疗效无法评估:1例患者在第一次肿瘤评估前死亡；另1例骨髓受累，由于入组时无目标病变，无法评估，但该患者在研究结束时病情稳定，未出现疾病进展，并入组长期扩展研究（LTE研究）（BGB-3111-LTE1 [NCT04170283]）继续泽布替尼治疗。获得部分缓解或更好的8例患者中，6例缓解≥12个月，3例≥24个月，1例缓解持续29个月。

4例持续缓解的患者在研究结束时继续泽布替尼治疗，并进入LTE研究。在最后一次LTE随访时，缓解持续，4例患者DOR分别≥28、≥36、≥38和≥42个月。估计中位PFS为17.3个月（95% CI，2.8至不可估计）。1例患者在研究停止前的最后一次疾病评估中无事件，无进展生存期≥32.2个月。研究随访期间，无患者进行异基因造血干细胞移植。

BGB-3111-A317-001研究

BGB-3111-A317-001（NCT02795182）是一项在澳大利亚和中国13个研究中心开展的1/2期开放标签研究，旨在评估泽布替尼联合替雷利珠单抗治疗B细胞淋巴瘤患者的安全性和初步疗效，包括发生Richter转化的患者。第1部分（剂量递增）确定RP2D；第2部分（扩展组）在RP2D（替雷利珠单抗 200 mg，每3周1次；泽布替尼 160 mg，每日2次）下评估2种药物。治疗按21天一个周期，持续治疗直至不可耐受的毒性或疾病进展。7例复发RICHTER转化入组研究。中位数随访15.4个月（范围，3.5～51.5个月）。

安全性分析

7例患者均出现至少1例AE；5例出现3级或以上AE，最常见的是中性粒细胞减少、血小板计数减少和TLS。3例TLS均为3级，非严重，5天内缓解。无严重AE导致死亡。

疗效分析

3例（42.9%）患者根据Lugano分类5通过CT或PET/CT评估获得缓解（CR 1例[14.3%]患者；PR 2例[28.6%]患者；表1），缓解持续时间分别为17.5个月（CR）、2.9个月（PR）和≥48.4个月（PR）。

5例患者在6个月内进展，1例在20个月时进展，1例无事件，PFS≥51个月。后者缓解时间较长，尤其值得注意，在24个月时由于3级免疫相关肺炎停止研究治疗，尽管未接受进一步的抗肿瘤治疗，患者在LTE研究的最后一次随访时仍无进展。研究随访期间无患者进行异基因造血干细胞移植。

表1 患者人口统计学特征、基线疾病特征和疗效结果

图片1.png 图片2.png 图1 每项研究中CLL Richter转化患者研究者评估的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

泽布替尼对CLL发生Richter转化的患者具有抗肿瘤活性

对应用新兴治疗治疗Richter转化的小样本人群（4～23例患者）进行评估，这些治疗包括伊布替尼单药或联合甲基泼尼松或纳武利尤单抗以及维奈克拉、塞利尼索和帕博利珠单抗单药治疗。这些治疗的总体缓解率（ORR）为13%～75%。一项对25例Richter转化阿可替尼单药治疗的研究显示，ORR为40%，中位PFS为3.2个月，明显低于本文报告的泽布替尼单药治疗。近期有研究对pirtobrutinib单药治疗进行了报告，入组57例Richter转化的患者（50例可评估疗效），ORR为54%，中位DOR为8.6个月。

由于当前分析的样本量小，无法得出泽布替尼单药对比联合替雷利珠单抗治疗Richter转化患者的疗效和安全性的结论。两项研究结果差异的一个可能原因是，BGB-3111-A317-001研究中100%患者在入组时为难治疾病，而BGB-3111-AU-003为61.5%。应该强调的是，两项研究的其他限制是Richter转化诊断由当地病理评估和分子分析作出。由于CLL引起的Richter转化往往是一个复杂的诊断过程，治疗结果可能受这些因素的影响，因此在未来的临床试验中应该包含这些因素的评估。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：Richter转化，即CLL转化为高级别淋巴瘤（大 B 细胞淋巴瘤[90%]和霍奇金淋巴瘤 [10%]），在 CLL 患者中的发生率高达10%，发生率约为每年0.5%～1%。CLL 和 Richter 转化患者的中位总生存期约为3～4个月，因此患者应参加临床试验。不到15%的患者可在初始化疗方案如标准治疗R-CHOP后达到完全缓解，应考虑对这些患者进行异基因或自体干细胞移植巩固治疗^[2]。

BTK抑制剂治疗的CLL患者可降低RS转化的发生率，改善CLL患者的无治疗生存期（TFS）新型靶向药在RS转化患者进行了多种尝试，尤其以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案获得了不错的疗效，未来值得进一步探索研究。

泽布替尼是新一代高选择性的BTK抑制剂，用于治疗B细胞淋巴瘤，包括难治性疾病。BGB-3111-AU-003和BGB-3111-A317-001研究数据提示我们，泽布替尼对CLL发生Richter转化的患者也具有一定的抗肿瘤活性。未来值得进一步开展更大型的临床研究以探讨泽布替尼治疗这类患者多疗效和安全性。

总之，虽然目前CLL已经进入靶向时代后，但Richter转化的发生率并未显著降低，希望以泽布替尼和替雷利珠单抗为代表的靶向治疗、免疫治疗在Richter转化中的应用为患者带来更多治疗机会。

参考文献

[1] Constantine Tam, Javier Munoz, Gavin Cull,et al.Zanubrutinib, Alone and in Combination With Tislelizumab, for the Treatment of Richter Transformation of Chronic Lymphocytic Leukemia.Hemasphere. 2023 Apr; 7(4): e870. Published online 2023 Mar 24.
[2] Mazyar Shadman.Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review.JAMA . 2023 Mar 21;329(11):918-932. doi: 10.1001/jama.2023.1946.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年09月22日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼单药或联合替雷利珠单抗治疗CLL Richter转化，疗效初现