一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于前期落下帷幕。今年大会主题为“与患者合作：癌症治疗与研究的基石”，强调了从临床研究到实践应始终秉持以患者为中心的宗旨。结直肠癌（CRC）领域，2023 ASCO中公布了一系列亮眼的研究数据，给后续探索和实践带来了重要启示。呋喹替尼也报告了多项研究结果，在CRC三线治疗中的疗效、安全性、生活质量优势再度获得重复性验证，为临床实践注入了更多证据支持。
为了及时传递最新进展，并从专家视角给广大医生提供解析和指导，【肿瘤资讯】特别开设了“从临床试验走向临床实践：2023 ASCO结直肠癌热点解读”主题访谈栏目，也恰好呼应了2023 ASCO的主题。本期特邀郑州大学一附院王峰教授担任主持，江苏省人民医院朱陵君教授和中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授担任访谈嘉宾，共话晚期CRC治疗进展，共论排兵布阵之道，共谋领域发展方向。本文整理访谈精要如下。
精 彩 要 点 速 览
1. 以Biomarker为导向的晚期CRC精准治疗格局日益形成，RAS探索方兴未艾，一线免疫治疗重现光亮，液体活检备受青睐，HER2、KRAS G12C新型靶向治疗更上一层楼。
2. 呋喹替尼多项研究荣登2023 ASCO，FRESCO研究和FRESCO-2研究系列数据充分证实了呋喹替尼三线治疗mCRC的生存获益、可靠安全性及生活质量获益。
3. 三线治疗是全程管理的重要关口，应优选能够兼顾疗效、安全性、耐受性和依从性的方案。
Biomarker深化精准格局，靶免治疗“一路有光”
王峰教授：非常高兴与朱陵君教授和曲秀娟教授线上相聚，共话2023 ASCO中晚期CRC领域的重要进展，共同展望前行方向。首先请朱陵君教授分享一下您最关注的进展有哪些？
朱陵君教授：今年ASCO大会上，晚期CRC领域在多个探索角度都取得了一定进展，更重要的是初步验证了一些发展方向的正确性和可行性。一线治疗中有3项引人注目的研究。第一项是PARADIGM研究本次公布的基于ctDNA检测的生物标志物分析数据[1]。该研究前期结果已证实，对于RAS野生型左半mCRC患者一线治疗，mFOLFOX6+帕尼单抗较mFOLFOX6+贝伐珠单抗显著延长了中位总生存期（mOS）（37.9 个月vs 34.3 个月，P=0.031），而右半mCRC 中两组mOS相当。本次报告的数据显示，微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）且RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者一线治疗中，mFOLFOX6+帕尼单抗组的mOS较mFOLFOX6+贝伐珠单抗组获益[40.6 个月vs 34.8 个月，风险比（HR）=0.79]，进一步精准“锁定”了mFOLFOX6+帕尼单抗的获益人群。
第二项是AtezoTRIBE研究[2]，同样探索了特定联合方案的优势人群。结果表明，免疫治疗在错配修复正常（pMMR）患者中仍有“用武之地”，那些免疫评分高和（或）肿瘤突变负荷（TMB）高的pMMR mCRC患者更可能从FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗一线治疗中生存获益，为免疫治疗在一线治疗的突破点亮了希望之光[2]。
第三项是来自FIRE-4研究的基线液体活检分析数据[3]，显示了液体活检用于检测mCRC患者RAS基因状态、指导一线治疗中西妥昔单抗的应用以及预测预后的价值。一方面，研究发现，基线组织学确认的RAS野生型患者中，有13%（70/540）经液体活检检出RAS突变；另一方面，这些被检出RAS突变的患者生存的确显著差于RAS野生型患者[中位无进展生存期（mPFS）：9.0个月vs 11.5个月，P＜0.001；mOS：22.1个月vs 33.6个月，P＜0.001]。由此提示，液体活检可作为一种补充或替代检测手段，尤其是对于无法满意获取肿瘤组织的患者，液体活检是一种便利的选择。
RAS作为mCRC治疗中开创性的Biomarker，其探索热度依然方兴未艾。SCRUM-Japan GOZILA研究是日本的一个全国性大规模筛查项目，本次ASCO大会报告了该项目中mCRC患者NeoRAS野生型（初始为RAS突变型，治疗后演变为RAS野生型）的发生率[采用血浆无细胞DNA（cfDNA）二代测序（NGS）]和临床病理特征[4]。结果显示，NeoRAS野生型发生率约为9.8%（41/429）；无肝转移、无淋巴结转移、初始携带KRAS外显子2以外的RAS突变是发生NeoRAS野生型的独立相关因素；且EGFR抑制剂用于NeoRAS野生型mCRC患者治疗有效。该研究强调了动态监测RAS突变状态的重要性，也为预测NeoRAS提供了有益的信息，同时初步证实了EGFR抑制剂对NeoRAS野生型患者同样有效。
以上研究充分展现了Biomarker在疗效预测、人群筛选中的重要作用。针对罕见靶点的新型靶向治疗是近年来mCRC领域的“大热门”，也是Biomarker在精准格局中另一大核心价值的体现——开发新疗法。
靶向HER2的新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd继乳腺癌、肺癌之后，在HER2阳性mCRC后线治疗中也“大显身手”。DESTINY-CRC02研究[5]在DESTINY-CRC01研究[6]基础上更进一步，不仅探索出了高效减毒的5.4 mg/kg更优剂量[客观缓解率（ORR）：5.4 mg/kg组37.8%，6.4 mg/kg组27.5%]，且发现了在这一剂量下无论患者RAS突变状态、以及接受过抗HER2治疗者均能良好应答，有望拓展T-DXd的受益人群。
KRAS G12C是近年涌现的另一热门靶点。今年公布的CodeBreaK 101研究[7]在前期Sotorasib单药（ORR为9.7%）及双靶（ORR为30%）方案基础上再创惊喜，Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI“双靶三化”的强势组合用于KRAS G12C突变mCRC患者≥2线治疗，31例可评估患者确认ORR高达58.1%，疾病控制率（DCR）达93.5%，安全性可管理。期待更大样本量、更长随访时间的更新数据，也期待KRAS G12C抑制剂应用时机能够进一步前移。
王峰教授：非常感谢朱教授为我们带来了满满的“干货”。可以看到，无论是靶向还是免疫治疗，无论是抗血管生成的靶向治疗还是针对基因变异的特异性靶向治疗，无论是患者分层还是新药研发，Biomarker都扮演了举足轻重的角色。可以说，没有Biomarker，“精准”就无从谈起。令人欣慰的是，液体活检技术正逐渐走向精准舞台的中央，离临床越来越近，为Biomarker的检测提供了更加便捷的新选择、有利于推动精准实践。朱教授分享的这6项研究，都极具代表性，分别代表了一种探索思路、一个发展方向，映照了mCRC精准之路的希望。
呋喹替尼循证坚实，生存预后与生活质量多维获益
王峰教授：本次ASCO会议上多项关于呋喹替尼用于mCRC三线治疗的研究也入选了摘要展示。下面请曲秀娟教授结合FRESCO、FRESCO-2研究相关数据，谈谈呋喹替尼给患者生存及生活质量等方面带来了哪些积极影响？
曲秀娟教授：FRESCO研究[8]和FRESCO-2研究[9]分别是呋喹替尼在国内和全球的里程碑式研究。基于FRESCO研究的突破性数据，呋喹替尼于2018年在中国成功获批上市用于mCRC三线治疗[10]，并成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[11]中1A类证据Ⅰ级推荐的三线治疗标准方案。
FRESCO研究[8]共入组了416例中国mCRC患者，按2:1随机分配至呋喹替尼组（278例）和最佳支持治疗组（138例），接受三线治疗，主要终点为OS。结果显示，呋喹替尼组mOS较对照组显著延长了2.73个月（9.30个月vs 6.57个月），mPFS较对照组翻倍（3.71个月vs 1.84个月），DCR超过了对照组的5倍（62.2%vs12.3%），实现了大幅获益。
令人自豪的是，呋喹替尼在中国人群中的优异表现在全球范围内得到了高度一致的验证，FRESCO-2研究[9]结果与FRESCO研究非常相近，呋喹替尼组mOS（7.4个月）较安慰剂组（4.8个月）延长了2.6个月，mPFS同样翻倍（3.7个月vs 1.8个月），DCR提升了将近40%（55.5% vs 16.1%），再次肯定了呋喹替尼在mCRC三线治疗中的优选地位。
今年ASCO GI以及ASCO大会，FRESCO-2研究分别公布了健康相关生活质量（HRQoL）数据[12]和更多安全性数据[13]。HRQoL分析数据显示，与安慰剂相比，呋喹替尼治疗不仅未对患者生活质量产生负面影响，且EQ-5D-5L量表评估显示其显著延长了中位至疾病恶化的时间（mTTD，2.6个月 vs 1.9个月，P=0.001）[12]，意味着呋喹替尼治疗带来了更长时间的优质生存。2023 ASCO中公布的新的安全性分析数据[13]表明，即使是重度经治的患者也依然能够良好耐受呋喹替尼，其常见的不良事件高血压、手足综合征等均可控可管理，进一步证实了呋喹替尼的可靠安全性。
由此，从FRESCO研究到FRESCO-2研究，从中国人群到全球广泛人群，从生存获益、安全性到生活质量，呋喹替尼的一致性获益得到了反复验证，奠定了其在mCRC三线治疗中的坚实地位，也让临床医生有更充分的信心去帮助患者。
王峰教授：感谢曲教授带领我们重温了呋喹替尼的循证之路。作为中国原研的先进代表，呋喹替尼不仅造福了中国mCRC患者，带来了生存期、生活质量的多维度获益，更是成功走向了全球舞台，是中国的骄傲，希望其早日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，惠及更广泛的人群。
全程管理趋利避害，呋喹替尼提供mCRC三线治疗优选
王峰教授：mCRC患者进入到三线治疗时，往往已经历过放化疗、靶向治疗等，而目前我国获批三线治疗的药物非常有限，增加了患者继续用药的难度。下面请朱教授从全程管理的角度谈谈，mCRC三线治疗方案选择中如何去平衡和兼顾疗效、不良反应、耐受性、依从性等因素。
朱陵君教授：对于mCRC患者的治疗，我们既要考虑生存获益，也不能忽视了生活质量，要让患者活得长的同时还要活得好、活得有尊严。因此，优选药物至关重要。如果患者因为治疗相关的不良反应而被迫停药，不仅生活质量受损，还会影响疗效和预后，甚至增加死亡风险。
从FRESCO研究和FRESCO-2研究可以看到，呋喹替尼的不良反应总体可控可管理，停药率也较低，这与临床实践中观察到的也是一致的。同时，正如曲秀娟教授前面分享的，呋喹替尼能够带来生存预后和生活质量的多重获益。所以呋喹替尼应作为mCRC三线治疗的优选。呋喹替尼常见的不良反应如高血压、手足综合征、蛋白尿等可通过密切监测、及时发现、早期干预进行很好的管理，而不影响治疗的持续性。这些不良反应多以1~2级为主，程度通常较轻，一般给予常规处理就能够有效缓解和控制。
此外，正如王峰教授提到的，患者一、二线治疗中可能已经使用过抗血管生成靶向药物，所以耐药性也是三线治疗时要考虑的因素。优先考虑无论抗血管经治背景均有较好疗效的药物如呋喹替尼，对于保障三线治疗疗效十分关键。
除上述因素外，药物可及性也是影响治疗依从性和持续性的重要原因，尤其是进入到三线治疗时，患者前期往往已经支出了不少的费用，此时优先考虑国家医保报销范围内的、性价比高的药物（如呋喹替尼）能够大大减轻患者经济负担，提高长期用药依从性、增加生存获益机会。
王峰教授：非常感谢朱教授宝贵的经验分享，结合循证与实践体会总结了mCRC三线治疗的用药策略。三线治疗作为全程管理中的一个重要关口，用药时尤其需要我们“瞻前顾后”，既要考虑患者前线治疗背景、此时的身体状况，也要兼顾到后线治疗的可持续性。呋喹替尼作为一种高效低毒的三线治疗标准方案，提供了非常好的选择。
“魔法子弹”多点开花，“异病同治”前景可期
王峰教授：ADC药物的问世在肿瘤治疗史上具有划时代的意义，在各大实体瘤中被寄予厚望，包括CRC领域。朱陵君教授在第一个问题中也分享了DESTINY-CRC02研究的积极数据。下面请曲秀娟教授谈谈您对ADC药物在CRC领域的探索和发展有哪些思考和期待。
曲秀娟教授：纵观整个晚期CRC治疗格局，相比乳腺癌、肺癌等，药物选择是非常有限的，我们最迫切的需求和期待是有更多新药可用。ADC药物开辟了肿瘤精准治疗的新局面，独特的结构优势赋予了其大幅突破传统治疗的惊艳疗效。目前多种靶点都已有了多款ADC药物，包括HER2、Trop2等。一方面，我们希望更多的ADC药物进入到mCRC治疗中来。同时，期待更多的新靶点被开发。此外，新靶点药物的研发应该“多管齐下”，比如Claudin 18.2这一靶点，单抗类药物、ADC药物都在同步研发。药物问世之后，我们还要探索如何将其价值最大化，包括不同联合方案的探索、尽快向不同瘤种拓展等，实现“异病同治”，使更多患者从中受益。
王峰教授：感谢曲教授的精彩分享。从今天的交流内容我们深刻感受到，晚期CRC的精准之路不断向纵深挺进，不仅有精准的Biomarker检测、患者分层，还有新的精准靶向治疗药物陆续问世，疗效和安全性逐渐提升。尽管晚期CRC发展道长且阻，但所幸一路上都有光亮，鼓舞着我们不断探索前行。感谢两位嘉宾的倾情分享，让我们共同期待CRC领域明天会更好！
郑州大学第一附属医院肿瘤科一病区主任 主任医师、教授、博士生导师
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及逆转机制研究国际联合实验室主任
《食管疾病》杂志副主编、 《中华肿瘤杂志》审稿专家
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会 理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省抗癌协会理事
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委
江苏省人民医院肿瘤科主任医师 教授 博士研究生导师
江苏省科普演讲专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专委会执行主委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常委
中国癌症基金会肿瘤心理协作组副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专委会委员
中国抗癌协会肉瘤专委会黑色素瘤学组委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会、转化医学分会副主委
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会MDT学组副组长
江苏省整形美容协会皮肤与软组织肿瘤分会副主委
江苏省抗癌协会病因学及流行病学专委会副主委
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
CSCO 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠癌专委会常委
中国老年医学会肿瘤学分会总干事
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
参考文献
[1]Kentaro Yamazaki,et al. 2023 ASCO，Abstract 3508.
[2]Carlotta Antoniotti, et al. 2023 ASCO，Abstract 3500.
[3]Sebastian Stintzing, et al. 2023 ASCO，Abstract 3507.
[4]Hiroki Osumi, et al. 2023 ASCO，Abstract 3506.
[5]Kanwal Pratap Singh Raghav,et al.2023 ASCO，Abstract 3501.
[6]Siena S, et al. Lancet Oncol，2021，22(6):779-789.
[7]David S. Hong,et al.2023 ASCO，Abstract 3513.
[8]Li J, et al. JAMA，2018，319(24):2486-2496.
[9]Dasari A, et al. Lancet，2023，402(10395):41-53.
[10]转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊获批上市. 国家药品监督管理局网站. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20180905101101372.html
[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 结直肠癌诊疗指南（2023）. 北京：人民卫生出版社，2023.
[12]Alberto F，et al. ASCO GI 2023，Abstract 67.
[13]Cathy Eng, et al. 2023 ASCO，Abstract 3601.
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