本文精选5篇在2023年6月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到中山大学附属第六医院张剑威教授进行解读。
专家介绍
医学博士，副主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究青年委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会青年委员会委员
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专委会青年委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学分会生物标志学组秘书
Gastroenterology Report 学术委员会委员
FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗BRAFV600E突变型转移性结直肠癌：随机Ⅱ期FIRE-4.5（AIO KRK0116）研究1
本项随机、开放标签、Ⅱ期对照研究评估了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在既往未经治疗的BRAFV600E突变型mCRC患者中的疗效。109例患者按照2:1的比例随机分组，其中107例被纳入全分析集（FAS）。试验组接受FOLFOXIRI+西妥昔单抗（n=72），对照组接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（n=35）。主要终点为符合方案人群（ATP人群）的客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、毒性和治疗可行性。
排除未接受首次肿瘤评估的18例患者，该研究的ATP人群共计89例患者。结果显示，西妥昔单抗组ORR为50.8%（30/59），贝伐珠单抗组ORR为66.7%(20/30)，未达到优效性终点（OR, 1.93; 80% CI, 1.06-3.52; P[单侧]=0.92）。根据性别、年龄和ECOG评分对数据进行校正后，结论未发生变化（OR=2.0；80%CI 1.08-3.77）。FAS人群的分析结果与ATP人群相同。在FAS人群中，西妥昔单抗组中位PFS显著低于贝伐珠单抗组（6.7个月 vs 10.7个月；HR 1.89；P=0.006）。事件发生率达64.5%时开展的分析显示，西妥昔单抗组中位OS低于贝伐珠单抗组，但未达到统计学显著差异（12.9个月 vs 17.1个月；HR 1.40; P=0.20）。安全性方面，未观察到新的安全信号。
表1：FAS人群和ATP人群中西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的疗效结果
总体而言，这项Ⅱ期研究结果表明，对于BRAFV600E突变型mCRC，与FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗相比，一线使用FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗未诱导更高的ORR。贝伐珠单抗联合化疗仍然是目前BRAFV600E突变型mCRC患者的首选一线治疗。
张剑威教授： BRAFV600E突变在mCRC中发生率约5%~10%，且与不良预后相关。在TRIBE-C研究的亚组分析中发现，针对BRAFV600E突变患者，三药FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可改善这类患者的生存预后，也基于这一结果，三药化疗联合贝伐珠单抗进入国际指南，作为BRAFV600E突变型mCRC的标准治疗之一。
在既往的FIRE-3研究中，纳入了部分BRAFV600E突变患者，亚组分析中看到，FOLFIRI联合西妥昔单抗的有效率高于FOLFIRI联合贝伐珠单抗（47.1% vs. 23.8%），两组生存预后相当；在VOLFI研究中，纳入了14例BRAFV600E突变患者，FOLFOXIRI联合或不联合帕尼单抗，总体有效率也超过了50%。三药化疗联合抗EGFR单抗在BRAF突变人群中是否会存在协同作用或者提高疗效仍缺乏相关数据。
FIRE-4.5研究，首次针对BRAFV600E突变人群，头对头比较了三药化疗联合贝伐单抗与三药化疗联合西妥昔单抗的疗效。该研究是一个阴性结果，提示三药化疗联合西妥昔单抗可能不是一线治疗的最佳选择，临床实践中对于BRAF突变人群，仍首选考虑化疗联合贝伐珠单抗。从既往BEACON研究看到，对MAPK通路上下游进行阻断能获得较好的疗效，提示使用西妥昔单抗需要联合BRAF抑制剂±MEK抑制剂才能发挥更好的作用。ANCHOR研究中也看到三靶联合在一线治疗BRAFV600E突变患者的有效性，目前正在进行的BREAKWATER研究，西妥昔单抗联合BRAF抑制剂±两药化疗一线治疗BRAFV600E突变患者的疗效和安全性，该研究结果也将回答抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂±两药化疗是否能成为这类患者的一线治疗方案。
初始不可切除结直肠癌肝转移患者的一线治疗策略（CAIRO5研究）：一项荷兰结直肠癌协作组开展的开放标签、多中心、随机、对照Ⅲ期研究2
初始不可切除结直肠癌肝转移患者接受诱导系统性治疗缩瘤后，可能能够接受以治愈为目的的局部治疗。在本项研究中，右半或RAS/BRAFV600E突变型mCRC患者按1:1随机分组接受FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（B组）；左半RAS/BRAFV600E野生型患者按1:1随机分组接受FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗（C组）或FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗（D组）。主要终点为改良意向治疗人群的PFS。
共计530例患者接受了随机分组，改良意向治疗人群共计521例：A组147例，B组144例，C组114例，D组116例。C组和D组因无效而提前终止研究。本次分析时，A/B组的中位随访时间为51.1个月（95%CI 47.7-53.1），C/D组为49.9个月（95% CI 44.5-52.5）。中位PFS分别为：A组9.0个月vs B组10.6个月（HR, 0.76; p=0.032）；C组10.8个月 vs D组10.4个月（HR, 1.11; p=0.46）（图1）。事后分析显示，联合用帕尼单抗显著增加了客观缓解率和缓解深度，但未转化为局部治疗率的增加。
图1：改良意向治疗人群的PFS：A（右半或RAS/BRAFV600E突变型患者），B（左半RAS/BRAFV600E野生型患者）
安全性方面，A组和B组最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少（13% vs 40%）、高血压（14% vs 14%）和腹泻（3% vs 19%）；C组和D组最常见的不良事件是中性粒细胞减少（25% vs 21%）、皮肤毒性（1% vs 25%）、高血压（18% vs 7%）和腹泻（4% vs 16%）。
总体而言，在初始不可切除结直肠癌肝转移患者中，贝伐珠单抗+FOLFOXIRI是右半或RAS/BRAFV600E 突变型患者的更优选择；在左半RAS/BRAFV600E野生型患者中，两药化疗联合帕尼单抗相较于贝伐珠单抗的临床获益无显著差异，毒性增加。
张剑威教授：基于FIRE-3、CALGB/SWOG 80405研究的后续分析结果，当前对于mCRC的一线治疗，根据基因类型及肿瘤左右半的位置选择一线治疗方案。
CARIO5研究对当前的治疗进行了前瞻性的比较和验证。针对适宜联合抗血管生成靶向治疗的右半或者RAS/BRAF突变的人群，研究比较了一线贝伐珠单抗联合三药化疗或两药的疗效，结果也达到了预期，针对这部分人群，一线联合更强的化疗方案能给初始不可手术的患者带来更多的转化机会与生存获益，无论是在有效率，PFS上均取得了阳性结果，对临床具有重要的指导价值。
对于左半RAS/BRAFV600E野生型患者，化疗联合帕尼单抗组对比联合贝伐珠单抗，ORR和DpR均显著增加，PFS间无显著差异，但OS结果尚未公布。该结论与既往CALGB/SWOG 80405、FIRE-3以及PARADIGM研究结论相似，目前不改变临床实践，尤其是对于治疗目标为转化的患者，倾向选择有效率更高、且缓解深度更深的方案。在该研究中，ORR和DpR未能转化为手术切除率，潜在原因可能与基线转移病灶数目、大小、范围，以及与血管关系相关；另一方面也受主观因素影响。
PARADIGM研究前瞻性证实了抗EGFR单抗联合化疗相比抗VEGF单抗联合化疗一线治疗左半RAS野生型患者OS更优，期待CARIO5研究公布OS结果。
DESTINY-CRC01研究中trastuzumab deruxtecan治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者的最终结果3
DESTINY-CRC01（NCT03384940）是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在既往接受≥2线治疗后疾病进展HER2阳性mCRC患者的疗效和安全性。患者被分为3个队列：队列A（HER2阳性，免疫组化 [IHC] 3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]+），队列B（IHC 2+/ISH-），队列C（IHC 1+）。主要终点是队列A的ORR。次要终点包括ORR（队列B和C）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、药代动力学和安全性。
研究共纳入86例患者（队列A 53例、队列B 15例、队列C 15例）。主要分析结果此前已公布，队列A的ORR为45.3%（图2）。本文报告了最终结果：队列B和队列C未发现缓解，队列A的中位DoR、PFS和OS分别为7.0个月、6.9个月、15.5个月。治疗期间最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞计数减少和贫血。8例患者（9.3%）报告与药物相关的间质性肺病/非感染性肺炎。
图2：队列A患者的可测量肿瘤直径之和较基线的最大变化百分比
总体而言，该研究结果支持继续探索T-DXd治疗HER-2阳性mCRC的前景。
张剑威教授：ADC类药物引领癌症靶向治疗的新时代，在DESTINY-CRC01研究中，对于HER2阳性mCRC患者，在标准治疗失败后，后线接受DS8201的治疗，有效率仍达到45.3%，远优于传统后线治疗方案的疗效。值得思考的是，ADC类药物在HER2低表达的乳腺癌及胃癌中仍能看到一定的有效率，但是在mCRC中，HER2低表达队列的有效率为0，甚至在HER2 2+/ISH+的亚组，有效率仅7.7%，远低于HER2 3+的亚组（57.5%）。在mCRC中，对HER2表达的要求更高，旁观者效应并未显著体现，其潜在原因仍不清楚。
此外，前期暴露抗HER2治疗，并不影响有效率（43.8% vs. 45.9%），但中位PFS，在既往暴露抗HER2治疗的亚组要更短一些（3.8m vs.7.3m）。在DESTINY CRC01研究中，队列A排除了RAS/BRAF突变的人群，基于ADC类药物作用机制，与传统单纯靶向治疗的机制不同，ADC类药物对HER2阳性而RAS突变的人群也能起效，DESTINY-CRC02研究中证实了这一点，HER2-ADC类药物的作用不受RAS状态的影响，相比于传统抗HER2靶向治疗，提高了HER2阳性肠癌能接受ADC治疗患者的比例。
局部晚期直肠癌的术前治疗4
术前放化疗是北美地区局晚期直肠癌的标准治疗方案。FOLFOX新辅助化疗能否代替放化疗尚未确定。本多中心、非盲、非劣效性、随机试验，对比了新辅助FOLFOX方案（仅在原发肿瘤缩小<20%或因毒副反应停用FOLFOX方案时才给与放化疗）与放化疗的疗效。纳入临床分期为T2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性但可接受保肛手术的直肠癌成人患者。主要终点为无病生存率，次要终点包括OS、局部复发、完全病理切除、完全缓解和毒副反应。
共计1194例患者接受1：1随机分组，其中1128例患者接受治疗（FOLFOX治疗组585例，放化疗组543例）。中位随访58个月时，FOLFOX组的无病生存率不劣于放化疗组（HR 0.92；90.2%CI：0.74-1.14；非劣效性P=0.005），5年无病生存率分别为80.8% vs 78.6%。两组的总生存期和局部复发率相似（图3）。在FOLFOX组中，53例患者（9.1%）接受了术前放化疗，8例患者（1.4%）接受了术后放化疗。
图3：FOLFOX组和术前放化疗组的无病生存、5年无病生存率、总生存期和局部复发率
安全性方面，FOLFOX组≥3级不良事件发生率高于放化疗组（41.0% vs 22.8%）。然而，FOLFOX组的治疗时间是两倍(至少12周，放化疗组为5.5周)。FOLFOX组神经病变发生频率和严重程度更高，而放化疗组腹泻发生频率和严重程度更高。
总体而言，对于临床分期为T2N+、T3N0或者T3N+经评估可行保肛手术的直肠癌患者，新辅助FOLFOX和选择性放化疗的DFS并不劣于术前放化疗。在接受新辅助FOLFOX患者中，89.6%最终可避免放化疗。
张剑威教授：针对局部进展期直肠癌，新辅助放疗或放化疗的模式已有近30年历史。随着手术技术的进步、影像评估准确性的提高，局部复发率已可控制在较低水平，采用“一刀切”模式对所有患者进行新辅助放化疗显然已不合适，也应该进行个体化治疗。
PROSPECT研究自2012年启动就受到广泛的关注，该研究在2023年ASCO上公布，结果达到了预期，对于局部进展期直肠癌，新辅助化疗后根据退缩情况选择性放疗非劣效于常规新辅助放化疗，5年DFS达到非劣效，局部复发率低，远期生存也相当。因此，该研究也将改写指南。
对于PORSPECT研究，首先我们需要关注的是研究的入组人群选择。研究纳入的是可行保肛手术，分期为T2N+,T3N0或T3N+的局部进展期直肠癌患者；排除了T4肿瘤，或短径大于10mm的淋巴结超过4个（严格N2），或肿瘤距根治性切缘3mm以内（比MRF阳性更为严格）；因此，研究纳入的是相对低危的患者。但是研究未对肿瘤下缘与肛缘的距离进行限定，从最后发表的数据中可见，肿瘤下缘距肛缘距离中位值是8cm，范围是2~25cm，似乎纳入了部分乙状结肠癌；纳入下段直肠癌（≤5cm）占15%左右，上段直肠癌约占20%，中段直肠癌占比65%。
其次，在新辅助化疗组，仅9%的患者在术前接受了放疗，FOLFOX新辅助化疗和CRT两组的pCR率均达到20%以上，而在既往单纯新辅助化疗的临床研究中，pCR都在10%以内，主要是由于纳入的患者分期较早的原因。后续对于局部进展期直肠癌的术前治疗，将根据肿瘤分期，危险度分层，治疗目标来选择不同的治疗模式。
微卫星不稳定性转移性结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂反应的预测5
基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法治疗MSI/dMMR肿瘤具有较好疗效，尤其是在mCRC患者中，但仍有一部分患者产生耐药，需要通过相关工具预测治疗反应，以进一步优化治疗策略。本研究对Ⅱ期NIPICOL试验（C1，发现集）和ImmunoMSI前瞻性队列（C2，验证集）中接受ICI治疗的116例MSI患者肿瘤进行高通量测序。在C1中识别与治疗反应显著相关的DNA/RNA预测因子，之后在C2中进行验证。主要终点为通过iRECIST评估的无进展生存期（iPFS）。
结果显示，既往研究提出的DNA/RNA相关指标，包括MSIsensor评分、肿瘤突变负荷或特定细胞和分子肿瘤序列，对ICI耐药无显著影响。与iPFS显著相关的因素包括涉及19个微卫星突变的多重MSI特征，以及一组182个具有非上皮转化生长因子β（TGF-β）的RNA标记物表达（相关促纤维增生方向）。这些DNA和RNA特征均可独立预测iPFS。
总体而言，MSI mCRC患者的iPFS可以通过分析上皮肿瘤细胞中含DNA微卫星基因的突变状态和非上皮TGF-β相关促纤维增生RNA标记进行预测。
本期看点：
1. FIRE-4.5研究中，对于BRAFV600E突变型mCRC，一线使用FOLFOXIRI联合西妥昔单抗相较于标准治疗未诱导更高的ORR
2. 贝伐珠单抗+FOLFOXIRI相比联合两药化疗是右半或RAS/BRAFV600E突变者的更优选择；在左半或RAS/BRAFV600E野生型患者中，两药化疗联合帕尼单抗相较于贝伐珠单抗的临床获益无显著差异
3. DESTINY-CRC01研究显示T-Dxd在既往接受≥2线治疗后疾病进展HER2阳性mCRC患者的前景
4. PROSPECT研究证明，在适合保肛手术的局晚直肠癌患者中，术前FOLFOX在无病生存期方面不劣于术前放化疗
5. 基于NIPICOL研究中高通量测序结果，上皮肿瘤细胞中含DNA微卫星基因的突变状态以及非上皮性TGF-β相关促纤维增生RNA标记可用于预测免疫治疗的iPFS
1. Stintzing S, et al. FOLFOXIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab as First-Line Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized Phase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116) Study. J Clin Oncol. 2023 Jun 23:JCO2201420.
2. Bond MJG, et al. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):757-771.
3. Yoshino T, et al. Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer. Nat Commun. 2023 Jun 7;14(1):3332.
4. Deborah Schrag, et al. Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 4
5. T Ratovomanana, et al. Prediction of response to immune checkpoint blockade in patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00695-6.
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