炎炎夏日，冰城送爽。2023年7月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best Of ASCO 2023 China”于黑龙江哈尔滨盛大启幕。
有三项ASCO大会重磅进展入选本次会议免疫治疗专场，领域内大咖对研究进行了精彩解读和点评。【肿瘤资讯】特整理精彩内容，以飨读者。
精彩解读
本次免疫治疗专场专场的主持嘉宾为北京大学国际医院梁军教授、解放军第960医院王宝成教授。
北京大学国际医院梁军教授、解放军第960医院王宝成教授
学术报告环节
在本场学术环节，山东第一医科大学第一附属医院王俊教授对ASCO大会上公布的3项重磅研究进行了解读。
山东第一医科大学第一附属医院王俊教授
摘要2503：在24种肿瘤、超过8,000例接受单药免疫检查点抑制剂(ICI)评估经FDA批准的肿瘤突变负荷(TMB)检测治疗的患者中及真实世界总生存期(rwOS)
背景：尽管免疫检查点抑制(CI) 带来了肿瘤治疗的变革，但目前相关生物标志物(PD-L18LTMB)的疗效预测价值有限。与特定生物标志物 (如突变)不同，PD-L1和 TMB 均为连续性生物标志物，在不同的肿瘤类型中均有检测。2020年，仅基于 ORR 和DOR，FDA批准了TMB10 mut/Mb可在多种肿瘤类型中作为帕博利珠单抗的伴随诊断(CDx)。然而，TMB的临床应用一直存在争议，部分原因是由于检测方法和临界值均不统一。TMB 作为 ICI 单药治疗的预测价值始终优于 ICI 联合化疗。本研究目的为评估FDA批准的TMB算法，以在大型真实世界患者队列中筛选单药ICI治疗能够获得更好生存期 (OS)的患者。
目前TMB 算法差异很大，导致结果不一致。病症研究之友(FOCR)评估了不同 NGS (二代测序)计算TMB 的一致性，并确定了影响变异性的因素有足够的基因panel大小、适当的种系过滤、适当的致病性驱动基因过滤。然而，TMB和OS之间的相关性未在本研究中分析并且分析结果也不一致。
方法：Foundation Medicine提供的使用ICI单药治疗和有NGS检测的8440例患者数据来自于全国范围内 (美国)Flatiron Health和Foundation Medicine公司的临床其因组数据库(FH-FMI CGDB) 中的脱敏数据数据、来自2011年1月至2022年9月约280家美国癌症诊所 (约800个中心)以国家死亡指数为基准确定综合真实世界死亡率变员 (rwoS)。其他方法使用了泛肿瘤 CDx 算法计算 TMB和前瞻性统计分析计划(SAP)含ECOG PS、既往治疗、性别、年龄、治疗前阿片类用药史、遗传血统和地理区域 SES 评估校正的 Cox 模型考虑到不同肿瘤类型的临床病程变化，对泛种Cox 模型基线风险依据肿瘤类型进行分层等。
结果：有可评估患者(N= 8840)中，TMB水平升高与死亡风险降低相关(OS更佳)，与预后变量无关。
仅包括 MSS 肿瘤，除MSS CRC外，结果趋势相似。一癌症类型中每组至少发生15例事件，SAP预设有足够检验效力。任何肿瘤每组至少有5例死亡事件。结果依据每种肿瘤类型ECOG PS、治疗线数、性别、年龄和治疗前阿片类用药中进行调整。
在各种 TMB 临界值(范围为 5~30mt/mb)下，在多种肿瘤类型中，随着TMB 水平的增加，OS有升高趋势。然而不同肿瘤类型的TMB 范围和中位数差异很大。
讨论： 除少数例外情况外，不论肿瘤类型和MSI状态如何，TMB水平升高与1CI 单药治疗后更佳的 rwOS 相关尽管TMB在不同肿瘤中差异很大，但在多种晚期肿瘤中，本研究rwOS相关性的数据与FDA采用CDx生物标志物批准TMB210 mut/Mb作为ICI单药治疗的指南结果一致。TMB检测正在不断标准化，并进一步优化以提高预测价值。新型的TMB检测方法应与目前FDA批准的。TMB检测进行比较，以保证临床结果和预测效能。TMB 检测值得在已完成和正在进行的 1CI 随机试验中进行研究，以筛选更易获益的亚组人群。生物标志物组合检测(包括 TMB 以及 PD-L1 或其他检测)可能会增加临床效用，目前正在研究中。
本研究结果是基于CDx TMB 生物标志物确定的，对于应用其他算法、panel 大小或样本类型计算的。TMB可能不适用。本研究结果适用于ICI 单药治疗，对于ICI联合化疗的结果将在正在编写的论文中报告。本研究虽然评估了其他有效性终点，如治疗中止时间和治疗转换时间，结果与 OS 相似(数据未显示)但在本真实世界分析中无法评估 ORR 和PFS。
摘要2504：根据RECIST 标准评估的肿瘤大小变化与接受免疫检查点抑制剂治疗的罕见癌症患者的无进展生存期和总生存期呈线性相关(SWOG S1609)
RECIST 已用于评估肿瘤负荷的变化已有二十多年。每次扫描时，都会测量“目标”病变的最大直径之和。每次扫描时总和的变化被分类为“客观状态”，包括完全缓解和部分缓解以及疾病稳定和进展。先前对接受化疗的患者进行的研究并未发现与 RECIST 类别相对应的阈值效应；相反，观察到线性关联。该研究评估 RECIST 肿瘤负荷的定量变化与接受联合治疗的患者的生存率之间的关联。
研究人群为 S1609 DART（罕见肿瘤的双重抗 CTLA-4 和抗 PD-1 阻断）试验的来自1000多家中心的 796 名患者。这是一项篮子免疫治疗试验，评估CTLA-4加PD-1在实体罕见肿瘤亚型中的作用。所有患者在进入研究时均患有 RECIST 可测量的疾病。使用对数秩检验和按篮子分层的 Cox 回归模型评估总生存期和无进展生存期（OS 和 PFS）以及基线和第一次扫描之间肿瘤负荷变化之间的关联。landmark方法分析(第65天) RECIST 数据的领先时间偏倚。
该队列的中位年龄为 60 岁（20-88y）。中位 PFS 和 6 个月 PFS 与肿瘤负荷变化之间的线性相关性为 R 2 = 0.92 和 0.74。中位 OS 和 1 年 OS 的 R 2 = 0.79 和 0.79。PFS 和 OS 的 Martingale 残差在肿瘤增加 +50% 时显示线性趋势，部分缓解或疾病稳定的定义没有阈值。
基于经典的疾病进展和客观缓解率评估标准，肿瘤大小的变化百分比与临床结局 (PFS和OS) 之间存在强线性关系，且无拐点。
摘要2507：抗PD-L1/TGF-BRII 双抗SHR-1701与EZH2抑制剂SHR2554联合治疗经治复发/难治性淋巴瘤和晚期实体瘤的 I期研究
尽管肿瘤免疫治疗取得了显著的成功，但大部分患者疗效仅达到部分缓解，而多数患者出现了疾病进展。我们的前期工作显示地西他滨(表观遗传学药物)联合卡瑞利珠单抗 (PD-1抑制剂)可逆转复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 患者对PD-1抑制剂的耐药。在临床前研究中，zeste同源物2增强子 (EZH2)作为肿瘤治疗的表观遗传学靶点，已被证明可以增强抗原提呈，并与免疫治疗产生协同作用。本试验将对SHR-1701 (抗PD-L1/TGF-BRII双抗)3联合SHR2554 (EZH2抑制剂)4治疗经治复发/难治性淋巴瘤和晚期实体瘤患者进行安全性和有效性的探索研究。
该研究为一项开放标签、单臂、研究者发起的1期剂量递增和剂量扩展研究 (NCTO4407741)。主要入组标准；晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者、ECOG PS 0-1、实体瘤:≥1线治疗的晚期转移患者、淋巴瘤: ≥2线治疗患者且具有充足的器官功能、既往使用过抗PD-1/PD1及 CTLA-4抑制剂。剂量递增阶段评估了 SHR2554 的递增剂量（300-350mg bid）加固定剂量 SHR-1701（30mg/kg q3w）。在剂量扩展阶段给予推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 SHR2554 加上 SHR-1701。主要终点是确定 SHR2554 加 SHR-1701 的 RP2D。次要终点包括安全性和初步活性。
截至 2023 年 1 月 6 日，已有 33 名患者入组（剂量递增：n=7；剂量扩展，n=26）。未观察到剂量限制性毒性，RP2D 确定为 SHR2554 350mg bid 加 SHR-1701 30mg/kg q3w。
在可评估疗效的人群 (n=31) 中，ORR为61.3%包括3例CR (1例RCC，2例cHL) 。在cHL患者中 (n =16)。中位治疗11线。所有患者既往均接受过抗PD1/PD-L1治疗。15例(938%)患接受过表观遗传学药物治疗如地西他滨或西达本胺治疗。。在16例可评效患者中,ORR 为 100%，CR率为12.5%。数据截止时，5例患者接受SHR2554+SHR1701治疗超过12个月，6例患者仍持续对治疗有反应。
任何级别TRAEs 发生率为39.4%(13/33)。6.1%(2/33)的患者发生了3级TRAEs。3例患者发生了免疫相关AEs包括2例肺炎 (2级)和1例甲状腺功能减退 (2级)。未发生4级治疗相关AEs和严重AEs。
目前，这是首个应用抗PD-L1/TGF-BRII双抗联合EZH抑制剂在经治复发/难治性淋巴瘤和晚期实体瘤中的安全性和有效性的前瞻性研究。未观察到剂量限制性毒性，确定了 RP2D为SHR2554 350mg bid 联合 SHR-1701 30mg/kg q3w安全性可控，与已报道的单药治疗不良反应谱相似。未观察到新出现的不良事件。在所有可评效患者中，ORR 为61.3%。SHR-1701联合SHR2554在既往接受过免疫治疗的复发/难治性CHL中显示出可接受的安全性，以及令人鼓舞的抗肿活性(ORR为100%，CR率为12.5%)。 SHR-1701联合SHR2554治疗在CHL人群中值得进一步探索。
专家述评
在专家述评环节，武汉大学人民医院章必成教授从就TMB价值再认识等总结了TMB在未来泛瘤种领域的预测潜力。和既往的结论一致，TMB可用于预测ICIs单药疗效。FDA批准的TMB检测方法和闯值定义比较可靠。临床上多以免疫联合治疗为主，故TMB价值有限。未来仍建议进行生物标志物组合检测的研究或应用疗效。
武汉大学人民医院章必成教授
随后章必成教授从就免疫治疗疗效评估的挑战、发展过程、比较等方面系统比较了免疫治疗疗效评估方法。RECIST1.1仍作为主要评估标准。iRECIST主要用于数据采集，判断异同，分析且与结局关系。某些情况下可以使用 (临床试验)：共同评价标准，获得终点建议作为I期临床试验的共同主要研究终点，或作为次要研究终点，进行探索性分析；在某些I、II期临床试验中，iRECIST甚至可以作为主要标准来评估。罕见肿瘤通常被排除在临床研究之外，因此缺乏疗效评价标准及数据。RECIST标准对于评价罕见肿瘤免疫治疗疗效，似乎已经足够。在免疫时代，仍然推荐RECIST+iRECIST作为联合评价手段。
最后章必成教授就Abstract 2507研究进行了总结，作为首个应用抗PD-L1/TGF-BRII双抗联合EZH2抑制剂在经治复发/难治性淋巴瘤和晚期实体瘤中的安全性和有效性的前瞻性研究。SHR2554治疗在cHL人群中值得进一步探索SHR-1701联合SHR2554在晚期实体瘤，尤其是cHL人群中的疗效值得关注、令人期待。
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