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胃癌免疫认知问答
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自CheckMate-649 Ⅲ期研究全球首次发布晚期胃癌一线免疫治疗阳性结果以来，纳武利尤单抗联合化疗的长期疗效与用药安全也成为众人瞩目的焦点。在2023 美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate-649研究3年随访数据闪耀登场，不负众望，进一步夯实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的核心地位。【胃来长歌】栏目特邀海军军医大学附属长海医院的史征教授，深度解读中CheckMate-649三年随访数据，分享纳武利尤单抗晚期胃癌临床应用真实案例。
更长生存，更全获益，纳武利尤单抗核心与基石地位再次夯实
史征教授：对于晚期胃癌而言，传统一线化疗面临生存获益瓶颈，未能满足患者的治疗需求。纳武利尤单抗折桂使免疫治疗带领肿瘤患者跨进新时代，但胃癌一线免疫治疗是否能带来长生存获益亟待验证。近年来，随着免疫检查点抑制剂联合方案在晚期胃癌一线治疗的探索，为晚期胃癌患者的生存带来了极大的改善，其中CheckMate-649 Ⅲ期研究结果尤为耀眼，不仅证明纳武利尤单抗联合化疗一线治疗在胃癌患者中显示出的长生存获益，还改写了胃癌指南及临床实践[1]。
在2023年ASCO GI会议上更新的CheckMate-649研究中国亚组随访时间长达3年，是第一个在晚期胃癌一线中取得3年长生存数据的免疫治疗研究，该结果显示[2]，在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组36个月的总生存（OS）率为31%，化疗组为11%，所有随机患者的OS率为26%，化疗组为9%。纳武利尤单抗联合化疗组使晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌(GC/GEJC/EAC)3年OS率超30%，近3倍于化疗组，助力晚期胃癌患者长生存持续获益，是具有临床意义的突破性进展。
在基线有可测量病灶且PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）也非常不错，达到68%，而化疗组仅为48%；所有随机患者的ORR分别为66% vs 45%。
在无进展生存（PFS）方面，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5患者中具有一定获益趋势，即对比化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组的mPFS为8.5个月和4.3个月（HR=0.51， 95%CI 0.34~0.76）；在所有随机患者中，两组的mPFS分别为8.3个月和5.6个月（HR=0.57，95%CI 0.41~0.80）。
此外，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗缓解更持久，中位缓解持续时间（mDOR）分别为12.5个月 vs 6.9个月；在所有随机患者中，mDOR分别为12.5个月 vs 5.6个月。
总之，无论是OS和PFS生存获益，还是ORR的提高以及DOR的延长，这些数据都证实了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的核心和基石地位。值得注意的是，细看人群获益程度，尽管CheckMate-649研究显示纳武利尤单抗联合治疗在PD-L1 CPS ≥5人群的OS数据更好，但这一结果并不意味着PD-L1 CPS≥1的患者不获益。随着临床中微卫星高度不稳定性（MSI-H）指标逐步显示出更好的免疫获益趋势，MSI-H患者其在胃癌领域的获益优势尤为明显。
有效性与安全性并举，3年安全性随访为生命保驾护航
史征教授：对于CheckMate-649临床研究，尽管用药方案的疗效获益是研究关注的重点对象，但是治疗方案的安全性也不容忽视，因为一旦发生不仅会影响用药疗程乃至中断抗肿瘤治疗，还可严重影响患者生活质量。在更新的CheckMate-649研究数据[2]中，在随访时间较长的中国患者中没有发现新的安全信号。纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组相比，未发现新的安全性信号。最常见的3/4级治疗相关不良事件也多为常见的化疗毒副反应，如白细胞、血小板的降低等，与化疗组相比，两者没有明显统计学差异。
事实上，在临床实践中纳武利尤单抗也表现出良好的安全性，其导致的免疫治疗相关不良事件（irAE）并不多，安全性值得放心。而且随着临床医生对irAE的认识，现在临床上已经有很多方法可以处理irAE，这对于一名成熟的内外科医生而言并不棘手。总体而言，纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌一线治疗安全性良好，不仅可增强患者治疗耐受性、对治疗有更高的依从性，其相关不良反应可控也可保障胃癌患者的生活质量。这一安全性优势或可使临床上潜在可切除晚期胃癌患者尽快进入手术治疗的评估阶段，并对后续治疗具有更好的耐受性。
晚期胃癌一线纳武利尤单抗用药实例，免疫治疗联合化疗助力更好生存
史征教授：纳武利尤单抗应用于晚期胃癌一线治疗的成功案例在临床实践并不少见，对此我也深有体会。有一位60岁男性，首诊时间为2021-4-5，彼时主诉为“上腹不适伴乏力1个月”，胃镜检查示：胃体下部前壁大弯见巨大隆起，表面糜烂溃疡形成。病理提示为胃体腺癌。患者到我院就诊后相关完善检查，见粪隐血且有轻度贫血，肿瘤指标CA724、CEA均明显增高，HER2 (1+)。磁共振增强提示：胃体部胃壁不均匀增厚，DWI示弥散受限，增强可见不均匀强化。胃周可见增大淋巴结，腹主动脉旁多发淋巴结，考虑转移。2021-4-20行腹腔镜检查，术中诊断为胃体癌cT4aN+M1 LN，考虑远处淋巴结转移；腹腔脱落细胞学检查阴性。
对于这例HER2阴性的Ⅳ期胃癌患者，按照当时晚期胃癌一线标准治疗方案——替吉奥联合奥沙利铂（SOX方案）进行了21天为一周期的标准化疗。在第4周期前进行的常规检查中，CEA出现明显下降，而CA724虽有下降但仍处于阳性范围。磁共振复查示肿瘤密度有一定程度减少。腹主动脉旁多发淋巴结，较前相仿。
2021-7-21医院多学科诊疗（MDT）讨论结果认为，患者经3周期SOX方案治疗后，较3个月前影像学评估疗效疾病稳定（SD），腹主动脉旁淋巴结有疾病进展（PD）趋势。建议复查胃镜和PET-CT，病灶活检免疫组化检测，查HER2及MMR情况，继续目前治疗。2021-7-22 PET-CT示：胃癌化疗后，胃体胃窦处显著不均匀增厚，FDG不均匀摄取，SUVmax=3.5，考虑肿瘤仍具有一定活性，腹膜后肿大淋巴结未见明显放射性摄取增高。胃镜复查结果仍是胃体癌，病理提示胃角腺癌错配修复缺陷（dMMR）。
基于当时CheckMate-649初步结果[3]已经发布，并且纳武利尤单抗组也获批相关适应症，主治团队认为患者为MSI-H，通过免疫联合化疗可能获得更好的疗效。有鉴于此，在进行了4个周期SOX方案后，2021-8-24更改治疗方案为FOLFOX7+纳武利尤单抗方案。
在应用3个周期纳武利尤单抗后，患者出现过敏反应，考虑为铂类药物应用7个周期所致。2021-10-11常规复查，CA724处于下降状态，CEA仍为阴性。影像学复查中胃部肿瘤未见明显变化，腹膜后淋巴结也无明显缩小情况。考虑患者已进行7周期铂类化疗，且最后一次出现严重过敏反应，决定调整化疗方案。
2021-10患者出现Ⅲ度白细胞及中性粒细胞下降，之后升白药物维持；2021-12 血红蛋白85g/L，且化疗不适度明显上升。考虑到治疗窗口期，因此决定再次行影像学评估。磁共振增强提示疾病稳定，原发灶无明显缩小；PET-CT提示原发灶较前代谢降低，腹膜后淋巴结未见代谢异常，无新发病灶。
在综合考虑患者情况后，主治团队认为继续化疗肿瘤缩小可能性不大，而PET-CT显示原发灶代谢较前降低、腹膜后淋巴结无代谢异常，提示前期治疗有效。2021-12-14患者行胃癌手术切除。术后随访过程中，患者整体状态尚可。
回顾总结患者的治疗经历，患者自2021年4月发现相关症状并确诊为Ⅳ期胃癌，常规使用4个周期传统化疗后，影像学评估为SD。而在更好的治疗手段PD-1抑制剂进入临床后，在胃镜复查中发现患者为免疫治疗敏感人群，便将治疗方案更改为化疗联合免疫治疗。在进行6个周期免疫治疗后，患者进行了手术治疗。手术病理结果证实了治疗的有效性，目前进入随访阶段。在整个治疗过程中，免疫治疗起到了重要作用，肿瘤控制良好，而患者的生活质量也得到了很好的保障。
就该病例的治疗体会而言，对于存在腹主动脉淋巴结转移即Ⅳ期胃癌，在初诊时不但要进行HER2检测，还需进行MMR和TMB等的检测，因为对于免疫治疗敏感的患者早期进行化疗联合免疫治疗能够获得更好的预后。结合此次更新的CheckMate-649临床数据，临床医生对于免疫治疗在晚期胃癌的一线应用也有了更强的信心。因为相较于单纯化疗，无论患者的PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗都能使其总生存水平翻3倍。期待未来对此治疗方案的获益进一步探究，以期成为推动晚期胃癌一线免疫治疗规范化的中坚力量。
当前，化疗联合免疫治疗已经成为晚期胃癌治疗的一大趋势。而随着胃癌免疫时代的开启，胃癌的精准治疗也随之而来。临床研究提示MSI-H及TMB高的患者都是免疫治疗适应症人群，未来可进一步探索更多生物标志物，筛选出获益人群，让更多的患者受益于免疫疗效。此外，免疫治疗也为肿瘤疗效评估带来了新思路与新挑战，因为针对传统化疗的疗效评估体系其实并不太适合免疫治疗，未来可进一步探索。
海军军医大学附属长海医院胃肠外科副主任医师
中国普通外科青年学者攀登计划成员
中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会青年委员
长海医院胃肠道间质瘤与胃肿瘤MDT团队秘书
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.
[2]Shen L, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and oesophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis with 3-year follow-up[EB/OL].2023 ASCO GI.Abstract 353.
[3] Janjigian YY ,et al. First-line nivolumab plus chemotherapy alone for advance gastric cancer, gastroesophageal junction ,and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2.
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排版编辑：Chris
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