由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了Rachel Riechelmann教授在今年ASCO大会上所分享的晚期高分化转移性胃肠神经内分泌肿瘤的治疗以及序贯策略。【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
神经内分泌肿瘤具有异质性，诊疗具有特殊性
胃肠神经内分泌瘤并非一种疾病，而是一类疾病的总称。在2022年世界卫生组织（WHO）对于胃肠神经内分泌肿瘤的分级中，就已显示了该疾病的异质性。在病理学层面，肿瘤被划分为G1、G2和G3，其中，G3细分为高分化神经内分泌肿瘤和神经内分泌癌。因此，在进行神经内分泌肿瘤诊疗时，需要注意5个方面：其一，明确肿瘤的组织学分型和原发灶，这对于患者预后的判断非常重要；其二，根据临床研究的标准指导治疗；其三，完善放射学和功能学成像，这对于识别神经内分泌肿瘤的原发灶以及明确生长抑素受体的表达都具有非常重要的意义；其四，需要注意评估肿瘤的生长速度，并且神经内分泌肿瘤所分泌的某些激素，可能会导致特殊的症状。医生可以结合患者的影像学资料以及症状出现的时间进行肿瘤生长速度的推算，这对于制定治疗计划亦具有重要的意义；其五，注重进行以患者为中心的治疗，在治疗时必须考虑患者的个体情况制定治疗方案，以期让患者得到最优治疗。
功能性神经内分泌肿瘤的治疗选择
当前，生长抑素类似物已是大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤患者一线治疗的选择。当然，胰岛素瘤是一个意外，并非生长抑素类似物不能用于胰岛素瘤患者，而是应当谨慎使用。生长抑素类似物可能抑制反向调节激素，从而加重与肿瘤相关的低血糖症，因此，对于胰岛素瘤患者而言，依维莫司是首选的治疗药物。对于出现了腹泻的胃泌素瘤患者，生长抑素类似物具有不错的疗效，但是，亦应记得在此时还需使用质子泵抑制剂。在进行功能性神经内分泌肿瘤治疗时，一旦开始使用生长抑素类似物，就应该在整个疗程中持续使用。这意味着功能性神经内分泌肿瘤患者，在使用生长抑素类似物出现进展时，应该在该药的基础上添加新的治疗药物。此外，神经内分泌肿瘤控制的越好，则症状越轻，两者具有相关性。
生长抑素类似物是诸多神经内分泌肿瘤的一线治疗选择
基于PROMID研究和CLARINET研究证实，生长抑素类似物可以改善神经内分泌肿瘤患者的生存期（图1），因此，亦是诸多惰性寡进展以及无法手术的G1或 G2的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的一线治疗选择。当然，由于在随机对照研究的安慰组中，观察到了6～18个月的疾病稳定，生长抑素类似物未给患者带来生存率的改善。因此，对于惰性、无症状、分化良好、低肿瘤负荷的G1、G2期神经内分泌肿瘤患者，观察等待也是一种选择。
图1: PROMID研究和CLARINET研究结果
对于采取了观察等待策略的患者，根据肿瘤生长的情况或者症状，建议每3～6个月进行一次影像学检查。
神经内分泌肿瘤的二线及后线治疗抉择
一旦肿瘤出现进展，则需要考虑进行二线和后线治疗。神经内分泌肿瘤二线和后线治疗的循证证据较少，导致该阶段的治疗非常复杂。基于现有的研究证据，在进行二线治疗策略的制定时，需要根据肿瘤的侵袭性、原发部位，明确治疗的目标。同时，兼顾患者的个体情况、药物毒性、药物可及性和患者的选择。
1. 小肠神经内分泌肿瘤二线治疗探索
针对发生于小肠的G1、G2期的神经内分泌肿瘤，依维莫司已在多国获批治疗适应症。依维莫司的获批基于安慰剂随机对照的Ⅲ期临床研究，G1、G2期的神经内分泌肿瘤，特别是原发灶位于小肠的患者，在二线及后线使用依维莫司之后，无疾病进展生存（PFS）时间达到了11个月，相比对照组PFS延长了7个月左右。虽然依维莫司组患者的治疗反应率（ORR）低于1%，但是，的确给患者带来了PFS的改善。值得注意的是依维莫司的不良反应，部分患者可能会发生口腔炎、感染、贫血、高血糖，甚至是肺炎。
Lutetium177是另一种治疗方式，这是一种针对生长抑素受体的放射性药物，在欧洲、巴西广泛应用，如今在美国亦在使用。Lutetium177的获批，主要是基于NETTER-1研究，在该研究中将Lutetium177与高剂量奥曲肽进行对比，主要研究结果显示，Lutetium177组患者的PFS相比高剂量奥曲肽组患者延长了19.5个月，19%的患者肿瘤缩小。在毒性方面，最令人担心的是骨髓增生异常综合征，但是，发生率不足2%。
肝脏定向疗法是第三种治疗措施，该方法主要通过化疗或者钇90粒子进行肝脏的栓塞，在诸多情况下都显示了不错的疗效。肝定向疗法可以用于任何线数的神经内分泌肿瘤的治疗。针对该疗法，当前大多是回顾性的临床研究，结果显示该方法可以将患者的PFS延长至16个月至2年的时间。当然，在治疗过程中亦需注意治疗毒性，特别是钇90引起的肝毒性。
2. 胰腺神经内分泌肿瘤二线治疗选择
虽然，当前尚无任何获批用于小肠神经内分泌肿瘤的TKI，但是，已经有多种TKI适用于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，其一是依维莫司，基于RADIANT-3研究，依维莫司已获批用于G1、G2期神经内分泌肿瘤的一线治疗，在胰腺神经内分泌肿瘤中，依维莫司亦取得了与小肠神经内分泌肿瘤相似的疗效，PFS时间为4.6～11个月，ORR为5%；其二是舒尼替尼，基于一项非对照的Ⅱ期研究和一项研究者发起的研究证据表明，舒尼替尼可以控制胰腺神经内分泌肿瘤的生长，给患者带来长达15～31个月的PFS时间，不良反应主要是TKI相关的毒性包括心血管毒性、疲劳、皮疹和手足综合征。
虽然，小肠神经内分泌肿瘤对于化疗的疗效较差，但是，诸多胰腺神经内分泌肿瘤患者能够从化疗中获益。其中，基于CAPTEM研究，卡培他滨联合替莫唑胺是胰腺神经内分泌肿瘤患者首选治疗方案。该研究是在一线或二线治疗疗效不错的患者中，使用替莫唑胺联合卡培他滨对比替莫唑胺单药进行治疗。对于基线时就存在疾病进展的患者，卡培他滨联合替莫唑胺组和替莫唑胺单药组患者的PFS分别为14.4个月和22.7个月。卡培他滨联合替莫唑胺组的患者中，39.7%的患者获得了肿瘤缓解。尽管，这是一个患者耐受性非常好的治疗方案，但是，亦需注意治疗毒性，例如：恶心、骨髓抑制等。目前，尚无针对胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期研究，但是，一项小型随机研究中，对比了舒尼替尼单药和Lutetium177联合舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效，研究结果显示，Lutetium177联合舒尼替尼给患者带来了长达20个月～2年的疾病控制，ORR高达60%。
综上，对于Ki67指数低、肿瘤负荷低、无症状、无功能的G1、G2期神经内分泌肿瘤，观察等待是一个不错的选择。若肿瘤可切除，应计划进行R0切除。一旦肿瘤具有功能性，则生长抑素类似物是最好的一线治疗选择。同时，亦可以使用肝脏定向疗法或将其作为后续治疗药物。若是随后疾病出现进展，则可以选择TKI、依维莫司或以Lu177为代表的肽受体放射性核素治疗（图2）。至于究竟选择何者，则根据肿瘤的侵蚀性、预期的治疗毒性、药物可及性以及生长抑素受体的功能成像和影像成像决定。至于更具肿瘤侵袭性的神经内分泌肿瘤患者，例如：具有较高Ki67、高肿瘤负荷、有症状，则建议在治疗起始使用卡培他滨联合替莫唑胺进行化疗。对于分化良好的神经内分泌肿瘤，烷化剂联合氟尿嘧啶亦可。当然，如果肿瘤是更具侵袭性的低分化神经内分泌肿瘤，则采用基于铂类的化疗方案。
图2: 神经内分泌肿瘤的治疗策略和选择
G3级神经内分泌肿瘤的治疗决策
G3是最近提出的新分类，在临床研究中的代表性证据不足。对于此类患者，若其肿瘤对于PET-Ga68的摄入量较高，而对PET-FDG的摄入量较低，并且，无症状、Ki67低于30%，亦并无巨大的转移，则该患者应该以G2的治疗方式进行治疗，即将生长抑素类似物作为初始治疗，随后密切监测，后续可予肽受体的放射性核素治疗或靶向药物。如果该例患者具备显著的侵袭性、Ki67较高，PET-Ga68的摄入量较低，而对PET-FDG的摄入量较高，且有明显症状，则该患者在初始应该选择卡培他滨联合替莫唑胺进行化疗，后续可以使用FOLFOX或者FOLFIRINOX的治疗方案（图3）。值得注意的是这些患者并非神经内分泌癌患者，使用基于铂类的药物疗效欠佳。
图3: G3级神经内分泌肿瘤的治疗决策
总之，神经内分泌肿瘤是一类疾病。对于功能性的神经内分泌肿瘤，应在整个治疗过程中持续使用生长抑素类似物。至于惰性、无症状、低负荷的神经内分泌肿瘤，使用生长抑素类似物治疗或观察等待均可。至于神经内分泌肿瘤的后线治疗，需要根据肿瘤的分级、症状、功能、侵袭性、原发灶、患者的选择进行多学科的讨论，以提供给患者最佳的治疗策略。
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