我国肝癌患者在初诊时七成已为中晚期，很多患者失去了根治性手术治疗的机会，其治疗面临着诸多挑战。同时由于我国幅员辽阔，各地区之间的医疗水平和经济水平存在一定差异，这为我国肝癌患者的预后带来了深刻影响。为提高我国肝癌5年生存率，规范化诊疗势在必行。【肿瘤资讯】特邀阜阳市第二人民医院罗大勇教授就肝癌的规范化诊疗以及促进区域医院诊疗水平同质化的经验进行分享。
中国抗癌协会第四届胆道肿瘤专业委员会委员
全国首批肝胆病防治技术咨询专家
华东肝癌外科中青年联盟成员
长三角肿瘤专科联盟理事
安徽医学会器官移植学分会常委 党小组组长
安徽省外科学会第八、九、十届委员会委员
安徽省抗癌协会肝癌专业委员会常委
安徽省抗癌协会胆胰专业委员会常委
安徽省医师协会肝癌专业委员会常委
安徽省外科学会肝胆胰学组委员
阜阳市外科学会副主任委员
阜阳市肝胆胰外科学会副主任委员
阜阳市首届颍淮名医 阜阳市拔尖人才
免疫治疗优势人群筛选，助力肝癌患者获益最大化
罗大勇教授：目前肝癌的治疗是以手术为主的综合治疗，外科根治性切除仍然是肝癌最有效的治疗手段。早期肝癌患者适合的治疗手段有手术切除、局部消融、肝移植等治疗，其5年生存率很高，可达到百分之七八十。但由于肝癌起病隐匿，我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治性切除的机会。即使剩余30%左右的患者能够进行手术切除，其术后5年内总复发率仍然高达70%左右，这导致我国肝癌的整体治疗效果不佳。我国每年肝癌新发病例和死亡病例均居全球第一位，要想实现《“健康中国2030”规划纲要》中提出的肝癌5年生存率提高15%的目标还任重道远，需要各方共同努力。
目前肝癌的系统治疗，特别是基于免疫检查点抑制剂的联合治疗，不断取得突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益，现已成为不可切除肝癌最为常用和最主要的联合治疗方法。为更好地评估肝癌免疫治疗的疗效，临床应进行优势人群筛选，以期使患者获益最大化。《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》（以下简称“2023版共识”）就肝癌免疫治疗中的优势人群与疗效评估作出了详细说明。
关于肝癌免疫治疗的优势人群，2023版共识指出，目前尚未发现明确的生物标志物和公认的基因检测结果能够预测肝癌免疫治疗的疗效。免疫检查点抑制剂在乙肝病毒感染具有疗效优势，对于丙肝病毒感染、男性、BCLC C 期、AFP<400 μg/L、大血管侵犯和/或肝外转移等特征的优势倾向仍有待进一步临床试验数据的验证。
关于肝癌免疫治疗的适宜人群，2023版共识认为进行免疫检查点抑制剂治疗的肝癌患者应满足以下条件：1）经组织学/细胞学确诊，或经病史、影像、血液生物化学检查后被临床确诊的局部晚期或晚期肝癌患者；2)无法实施根治性治疗(如手术、消融或移植)；3)具有高复发风险的肝癌切除患者可考虑免疫治疗相关的新辅助治疗或辅助治疗；4)具有良好的肝功能和体能评分；5)治疗前甲状腺功能基本正常，促甲状腺激素(TSH)、总三碘甲状腺原氨酸(T3)或游离T3和游离甲状腺素(T4)在正常范围内或接近正常；6)血液学和脏器功能良好者。
积极践行肝癌规范化诊疗，多学科诊疗核心作用不容忽视
罗大勇教授：随着肝癌临床研究进展和治疗技术的进步、药物可及性的提高以及医保报销的覆盖，我国肝癌患者的诊断率、治疗率明显提高，复发率和死亡率明显降低。鉴于我国不同地区医疗水平和经济水平的差异，我国肝癌患者的诊疗还存在着极大的优化治疗空间，有待临床去努力弥补。其中，关键的举措是要尽快提高肝癌规范化诊疗水平。
第一，肝癌高危人群的筛查与监测规范化。对肝癌高危人群的监测筛查，有助于肝癌的早发现、早诊断、早治疗，这是提高肝癌治疗疗效的关键。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝病毒和/或丙肝病毒感染、过度饮酒(酒精性肝病)、非酒精脂肪性肝炎(代谢相关脂肪性肝病)、食用黄曲霉素污染的食物、血吸虫病等各种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。尤其是年龄大于40岁的男性风险更大。近年的研究提示，糖尿病、肥胖、吸烟和药物性肝损(病)也是肝癌的危险因素，值得关注。
第二，肝癌治疗的规范化。在肝癌的有效治疗手段中，外科手术是肝癌患者获得长期生存最为重要的方法，其主要包括肝切除术和肝移植术。但在临床上往往仅有部分患者确诊时具有手术或肝移植的机会。肝切除时要做到R0切除必须保证患者的安全，因此术前需进行肝功能的评估及肝体积的测定。肝移植作为肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。但由于经济因素制约了部分患者肝移植的实施。肝癌外科治疗(尤其是肝切除术)虽为肝癌多种治疗之首选，但其具有特殊适应症。
对于多数丧失手术治疗机会的患者，消融、介入、放疗等局部治疗以及系统治疗便显得尤为重要，其在延长患者生存方面发挥了重要作用。更有一部分中晚期肝癌患者通过转化治疗获得了手术切除的机会。而转化成功的患者，术后5年生存率与初始可切除患者相当。
1）局部消融治疗：近年来临床广泛应用的有射频消融治疗、微波消融治疗等，其对不适合或不愿意手术切除的早期肝癌患者亦可获得根治性效果。特别适合于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于深部或中央型肝癌的患者。但目前国内外对于能够手术的早期肝癌患者，仍推荐首选手术切除，因为后者的无瘤生存率和总生存率相对更高。
2）介入治疗：对于中晚期肝癌患者而言，介入治疗应用较多。特别是Ⅱb和Ⅲa期患者首选肝动脉介入治疗，其涵盖肝动脉栓塞(TAE)、肝动脉栓塞化疗(TACE)和肝动脉灌注化疗(HAIC)。其中，TACE是公认的肝癌非手术治疗最常用的方法之一，其可覆盖Ⅰb～Ⅲb期的患者。介入治疗主要用于不适合手术切除、肝移植与消融治疗的肝癌，以及与局部消融或系统治疗的联合冶疗，也用于肝癌手术/移植术的减瘤或桥接治疗。
3）放疗：对于小肝癌不宜手术或不愿手术者，放疗也是一种重要的替代治疗方法，尤其是近年来随着放疗技术水平的提高，一部分患者甚至可以获得根治性治疗。放疗还可联合介入治疗以提高局部控制率。对于合并门静脉癌栓的患者，放疗联合系统治疗可延长患者生存期。最近几年钇90微球选择性内放射治疗（SIRT）在肝癌中的应用也取得了可喜的成绩。
4）系统治疗：其在中晚期肝癌治疗中占据重要地位。晚期肝癌一线治疗策略包括小分子TKI、大分子单抗及抗血管生成类靶向治疗药物，以及免疫治疗药物，如我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗等。其中替雷利珠单抗在索拉非尼头对头研究中获得成功，这是目前唯一的免疫单药获一线推荐。其客观缓解率（ORR）明显优于索拉非尼，也为晚期肝癌患者带来了新的希望。此外，替雷利珠单抗联合靶向、局部治疗也显示出很高的缓解率，已成为晚期肝细胞癌的主要治疗策略之一；尤其在转化治疗方面，局部联合靶免的高强度治疗方案，助力患者成功实现手术切除，提高患者5年生存率。
5）中药治疗：传统的中医中药治疗在肝癌治疗中也发挥着积极作用，如阿可拉定（淫羊藿素）已经获得肝癌治疗推荐；又如槐耳颗粒，用于术后辅助治疗有助减少复发、延长患者生存。
第三，多学科诊疗（MDT）。在上述众多治疗方法中，发挥纽带与核心作用的便是MDT模式，其已被写入2022版《中国原发性肝癌诊疗指南》，并已成为国际共识。各医院可充分发挥肝癌诊疗领域相关科室的多学科协作，避免单科诊疗的局限性。此外，MDT还有利于选择合理的治疗方法和药物，在要求遵循高级别循证医学证据的同时，也要考虑患者的个体化差异、经济性与药物可及性，从而为每一位肝癌患者提供最佳的个体化诊疗方案及高质量的医疗服务，最终目的是提高患者的总生存时间（OS）。
区域诊疗规范化与同质化任重道远，三大途径事半功倍
罗大勇教授：我国肝癌的治疗确实存在地区差异，即便是同一地区不同医院之间也可能存在着差异，所以需要加强各级医院的科普教育联动，此为其一。由于我国肝癌主动就诊者确诊肝癌时大多已进入中晚期，能获得手术切除机会的患者比例较低，所以对肝癌高危人群必须加强健康科普教育，让患者做到应筛尽筛、应治尽治。在我国，病毒性肝炎是肝癌的主要病因，其中高达90%左右的肝癌患者合并有乙肝病毒感染，少部分合并有丙肝病毒感染。因此，年龄偏大、病程较长，特别是没有进行早期抗病毒治疗的患者，是临床的重点观察对象。临床应坚持乙肝相关知识教育，让患者明白长期抗病毒治疗的重要性，使其长期规范服药最大限度的抑制病毒，阻止肝纤维化及肝癌的发生。而部分早期肝炎患者通过早期积极、全程的抗病毒治疗，可使早期肝硬化得到逆转，并最终提高肝癌的整体疗效。
其二，构建肝癌个体化的区域MDT模式，促进区域内肝癌诊疗的规范化与同质化。其应以高级别的循证医学作为依据，推动地区行业规范的制定。通过逐步建立和推广的肝癌MDT规范，进一步提高肝癌患者的疗效，在保证疗效的同时注重治疗手段的安全性和微创性，避免过度治疗造成的资源浪费。近年来，腹腔镜手术及机器人手术在肝癌治疗中的地位得以明确，并且适应证也在不断扩大。在手术治疗时，如果能够兼顾微创性则更好。此外，在日常工作中，可通过定期组织会诊、病例讨论、科研课题合作等形式进行MDT交流，提出具体化建议，包括上下级医院建立转诊机制，让患者及时得到有效治疗。
其三，增加平台之间的合作。通过药企平台、医学媒体平台等加强区域医院间的学术交流与专家讨论，共同学习最新的指南、规范与共识，了解肝癌的前沿诊疗进展，严格掌握适应症和禁忌，实现以临床证据为基础的精准施治，从而使患者在规范化基础上进行个体化诊疗，更好地受益。
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