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晚期一线肠癌免疫治疗病例分享

04月07日

整理：肿瘤资讯

来源：北京协和医院

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该案例来源：北京协和医院

导读

疾病简介：

微卫星是分布于基因组中的简单重复序列，MMR蛋白修复DNA碱基错配，有利于DNA复制高保真性，MMR蛋白功能，异常会导致MSI-H，dMMR≈MSI-H，右半结肠（分化差和/或黏液腺癌），肿瘤多淋巴细胞浸润，MSI-H的肠癌占总体结直肠癌的10-15%，分期越晚，MSI-H比例越低IV期肠癌中比例约占4-5%。

病例简介：

诊断（右半结肠低分化腺癌）+手术治疗+术后复发+免疫治疗帕博利株单抗2程+影像学评估SD缩小。

病史简介

病史摘要：

患者，女，76岁
初诊时间：2020年11月
主诉：腹痛伴呕吐半年
个人史：胆结石，慢性胆囊炎30余年；40年前行宫内节育器置入术。适龄婚育，配偶因“肺癌”行肺叶切除术（具体不详），孕4产3，1子2女体健
家族史：父亲78岁左右患“直肠癌”，具体不详
查体：ECOG1分，Ht144cm，Wt49Kg，BSA1.38m2，BP124/68mmHg，HR83bpm，左颈部可及肿大淋巴结，大小约2cm，心肺查体无殊，腹部可及包块，大小约8cm，无明显压痛，反跳痛
辅助检查：
2020-11-04 腹部CT平扫示：回肠部肠壁增厚，末端回肠受累可能，其近端回肠肠腔扩张

2020-11-08行结肠镜检查，示回盲部附近巨大环腔占位性病变，考虑恶性可能

初诊印象（initial impression）：

考虑“不全肠梗阻”，（回盲部）恶性肿瘤，结合免疫组化，考虑为分化差的癌

完善检查

实验室检查：

血清肿瘤标记物：CEA、CA199均正常范围

影像学检查：

胸部CT：

腹盆增强CT：

病理检查：（回盲部）恶性肿瘤，结合免疫组化，考虑为分化差的癌

基因检查：IHC：AE1/AE3(+), Ki-67(80%+), CK7(-), CK20(-), Syn(-), CgA(-), PAX-8(-), TTF-1(-)

诊断

双肺多发小结节，双肺多发肺大泡，肺中叶、左肺上叶舌段及双肺下叶散在淡片
末段回肠、升结肠起始处肠壁不均匀增厚，黏膜面明显强化，考虑恶性病变，病灶周围系膜上级右侧髂血管旁多发增大淋巴结

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：肿瘤内科赵林，基本外科康维明，放疗科晏俊芳，肿瘤内科张智旸

手术：

2020-11-17基本外科行腹腔镜回盲部结肠癌根治术（升结肠-回肠功能性端端吻合，D3）
术中探查肝脏、胃小肠未见异常，盲肠、升结肠起始段见巨大肿物，直径约10cm，周围肠系膜内多发肿大融合淋巴结，约3cm
术后病理：右半结肠低分化腺癌，部分黏液腺癌，侵透肠壁全层并累及浆膜，侵及回盲瓣和小肠；淋巴结转移癌（6/18）；可见脉管内瘤栓及神经侵犯，另可见结肠管状腺瘤2枚，阑尾广基锯齿状病变（SSL）
免疫组化：MLH-1(-)，PMS-2(-)，MSH-2(+)，MSH-6(+)，Her-2(0)，CgA(-)，Syn(-)，AE1/AE3(+)，CDX-2(+)，CK7(-)，CK20(-)，EMA(+)；EBER ISH(-)。
术后病理分期：pT4bN2a，至少ⅢC期

术后辅助治疗：

结合患者及家属意愿，术后暂未行化疗
此后中药治疗，患者逐渐出现背痛，影响睡眠，可进流食，进食后仍有腹痛、腹胀、伴恶心，间断呕吐胃内容物，有排气、排便，诉左侧颈部可及结节
2021-02-26门诊复查血清肿瘤标记物:CA125 91.3U/ml，CEA、CA199均正常范围

术后复发监测：

复查胸腹盆增强CT：与2020-12-18本院老片比较：新见左侧颈根部、锁骨上窝多发肿大淋巴结
术区周围、肠系膜区、腹膜后、左侧腹壁多发软组织密度肿块，呈不均匀强化，部分血管受包绕，较前明显增大、增多
新见盆腔积液
术后三月影像变化：

初始治疗

依据手术病理NGS检测结果：

结合辅助检查：

2021年02月底完善免疫治疗前检查：

血常规正常；生化: AST 75U/L，ALT 73U/L，LD 271U/L
心肌酶、BNP、心电图均正常
甲功2+甲功3（-）；补体2项+免疫球蛋白3项：IgA 5.71g/L，余（-）
抗核抗体谱(17项):Ro 52 弱阳性(+)，余（-）

入院诊断：

回盲部结肠低分化腺癌（MSI-H，BRAF突变）
腹腔镜右半结肠癌根治术后（pT4bN2aMx，至少ⅢC期）
左颈部、腹膜后及腹壁多发转移（M1,IV期）
胆囊多发结石伴胆囊炎
双肺多发小结节
双肺多发肺大泡

治疗决策：

2021-3开始行第1程帕博利珠单抗治疗，具体为：可瑞达200mg iv Q3w
患者诉第1程治疗后，腹痛即出现好转，未再出现呕吐、排气排便减少等表现
2程免疫治疗后（2021-4）患者诉颈部淋巴结较前明显缩小，行第1次评估

2程治疗后评估：

影像学评估SD缩小。
不良反应：出现甲状腺功能减低，考虑免疫治疗相关，加用优甲乐50μg qd。

基线：

2程免疫治疗后：

随访及预后：

6程后靶病变总直径缩小37.2%，总评为PR
10程治疗后复查胸腹盆增强CT，病灶进一步缩小，评估为持续PR，此后评估病灶稳定，末次评估2022-1
肝功能：ALT 73 → 7U/L，LDH 271→ 190U/L
炎症指标：TNF-a 24.4→15 pg/ml
肿瘤标记物：CA125 91.3 → 53.6 → 33.9U/ml，CEA、CA199均正常范围
患者目前已完成免疫治疗15程，体力明显好转，体重较前增加5kg

病例小结

诊断：回盲部恶性肿瘤

手术治疗：

术后病理：回盲部结肠低分化癌，术后病理MSI-H，BRAF突变
腹腔镜右半结肠癌根治术后（pT4bN2aMx，至少ⅢC期）
左颈部、腹膜后及腹壁多发转移（M1,IV期）

术后复发行免疫治疗：

第1程帕博利珠单抗治疗
患者诉第1程治疗后，腹痛即出现好转，未再出现呕吐、排气排便减少等表现。
2程免疫治疗后（2021-4）患者诉颈部淋巴结较前明显缩小，行第1次评估

治疗后评估：影像学评估SD缩小

专家点评

点评：
这是一例典型的右半结肠癌的病例，以消化道梗阻起病，且有消化道肿瘤家族史。术前临床分期cT3-4N1-2M0，由于存在梗阻，因此选择了手术治疗，术中探查可见肠系膜中多发肿大融合淋巴结，术后病理亦证实存在淋巴结转移。术后病理分期pT4bN2a，IIIc期结肠癌。免疫组化提示dMMR，术后NGS检测提示MSI-H，BRAF基因 15号外显子错义突变。按诊疗常规，该病历术后应行术后辅助治疗。结合本人及家属意愿，术后未行治疗。

对于本例结肠癌的治疗过程来说，我们完全同意协和医院MDT团队的意见，在合并梗阻的右半结肠癌病例中，手术的主要目的是解除梗阻，且本病例肿瘤病灶巨大，存在出血和穿孔的风险，因此选择手术治疗可以将这些危险因素一并解除。

对于老年患者，术后治疗的选择需要结合多方面的考量，随着我国进入老龄化社会，公众对于肿瘤的认知越来越充分，患者和家属在治疗中会充分表达自己的意愿。在该例患者中，我们能够看到患者及家属并未在第一时间选择术后的辅助治疗，稍显遗憾。但这也是我们在临床工作中经常会面对的状况。

右半结肠癌合并BRAF基因突变，靶向药物贝伐珠单抗有其应用的指征，有研究表明[Elaine Tan , Junmin Whiting, Hao Xie，et al. BRAF Mutations Are Associated with Poor Survival Outcomes in Advanced-stage Mismatch Repair-deficient/ Microsatellite High Colorectal Cancer. The Oncologist, 2022, 27, 191–197 https://doi.org/10.1093/oncolo/oyab055. ]，错配修复基因缺失(MMR-D)转移性结直肠癌(mCRC)患者，BRAF突变和年龄>50岁跟预后差相关，而免疫治疗可改善患者预后。在这篇回顾性分析的文章中发现，BRAF突变在>50岁的女性患者，RAS野生型的结肠癌中更常见。与MSH2/MSH6缺失相比，MLH1/PMS2缺失在>50岁的女性， RAS 野生型的结肠癌患者更常见。本例患者印证了该研究的结论。而BRAF突变患者的OS比BRAF野生型患者更差，中位生存期分别为18.9个月和33.2个月。使用免疫治疗和未使用免疫治疗患者的中位OS分别为48.5和17.2个月。在多变量分析中，免疫治疗(HR 0.49, 95% CI 0.38-0.64, P<0.0001)与预后改善相关。

在右半结肠癌病例中MSI-H仅占20%，但对于这类病例，PD-1抗体即免疫检查点抑制剂具有非常良好的疗效。在KEYNOTE-177临床试验中，帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，化疗组为8.2个月，这在mCRC之前的方案中还未看到过，正因为如此，帕博利珠单抗很快被批准为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗。并被2023CSCO结直肠癌指南推荐为MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌一线优选治疗方案，2024 V1 NCCN结肠癌指南、2024 V1 NCCN直肠癌指南推荐：MSI-H/dMMR的mCRC患者，推荐免疫检查点抑制剂治疗。ChecKmate-142等重要的研究中，对于转移性结直肠癌（mCRC），通过免疫治疗获得的完全缓解（CR）率集中在11%-13%，甚至19%。

本病例在术后3个月的复查中影像学提示复发，并合并临床症状，说明肿瘤进展较快。单免药物治疗后，症状迅速消失，此后维持单免治疗方案评效PR，肿瘤得到了很好的控制。对于后续治疗的选择以及疾病进展后该如何排兵布阵，仍是目前学界研究的重点，期待协和MDT团队能够持续带来该病例的后续跟踪报道。