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王永生教授：知己知彼，乘胜追击——了解免疫治疗脱落三大原因，掌握规范化全程管理办法

2023年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，蓬勃发展的免疫治疗在肺癌领域建立了全新的治疗格局，为患者带来显著的生存改善。但在免疫治疗的临床实践中，时常会出现患者过早脱落的问题，导致最终难以达到理想的治疗效果。为了让更多临床工作者及患者正确认识免疫治疗，掌握规范化的免疫治疗手段，推进免疫持续治疗观念及行为进一步改变，卫健委及CSCO免疫治疗专家委员会牵头开展了“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗全国规范化诊疗活动。本期特邀四川大学华西医院王永生教授接受专访，剖析免疫治疗过早脱落的常见原因，并根据免疫治疗的作用机制分析其长期治疗原理，帮助更多临床医师掌握免疫治疗的全程管理。

王永生教授

肿瘤学教授博士研究生导师

华西医院肿瘤中心副主任兼临床研究部副部长
国家药监局创新药物临床研究与评价重点实验室主任
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会副主任委员
中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患教专委会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会主任委员

剖析患者脱落三大原因，深入探索临床应对策略

王永生教授：肿瘤免疫治疗在真实世界和临床研究之间确实存在一些差异。在临床治疗中，确实存在一部分患者过早停止治疗，整体患者脱落比例高于临床研究。导致脱落的常见原因有三个方面。

第一，通常临床医生会在患者接受2周期免疫治疗后，积极进行疗效评估。此时会观察到部分患者的影像学评价仅为SD，有些甚至是肿瘤体积略有增长的SD。医生可能会基于此现象，简单的判定临床疗效不佳，从而更换治疗方案，这是目前导致患者过早停止免疫治疗的重要原因。

第二，在临床治疗中，可能会出现免疫相关不良反应（irAE）。部分医生对于irAE的发生和处理顾虑较多，便会在irAE出现后，忽略了患者个体情况的判断，因过度担心而仓促更换了治疗方案。

第三，在免疫治疗起初进入临床应用时，治疗费用过高且无医保覆盖，部分患者由于经济条件难以承受，因此导致过早停药。但如今免疫治疗发展较快，也有很多创新型PD-1单抗及时纳入医保目录，可及性大大提高。所以目前来看，经济因素早已不是脱落的重要原因。

针对这三方面原因，我们可以做好以下几点：首先，应该让医生、患者、家属，全面了解免疫治疗，认识到免疫治疗与传统化疗、靶向治疗之间存在的区别，结合患者个体差异，准确做好免疫治疗的疗效评估；其次，要正确认识irAE，做好irAE的监测与处理，提升患者的治疗依从性，而非仓促更换治疗方案；另外，随着国家医保目录的及时更新补充，相信未来患者将会有更好的治疗依从性，进一步减少因经济原因而停止免疫治疗。

静待免疫系统逐步激活，持续巩固以期深度缓解

王永生教授：从作用机制的角度来分析，免疫治疗的是通过激活自身免疫系统，重新激活肿瘤特异性T细胞来识别、杀伤肿瘤细胞，这一过程包括抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移等多个环节，需要较多时间。所以在临床中会观察到，一部分患者接受免疫治疗时可以很快观察到缓解，也有一部分患者可能需要更长时间（≥4周期）才观察到缓解，这与既往常用的化疗、靶向治疗的临床表现出入较大。

另外在后续的治疗中，ICIs会持续消耗，与配体结合而内化，也会被免疫微环境中的巨噬细胞吞噬，需要持续补充ICIs才能维持免疫系统的激活状态。所以对于通过免疫治疗达到缓解的患者，我们应该鼓励继续用药，确保持续激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞，避免肿瘤在治疗停止后“死灰复燃”，使得免疫治疗可以发挥长期的抗肿瘤效应。

从循证医学的角度来讲，2022年CSCO大会中，RATIONALE 304肿瘤缓解特征探索性分析结果也证明了免疫治疗的起效特点。研究发现，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC获得缓解的患者中，约50%的患者可在2周期治疗后达到缓解，但也有约50%的患者在第二次疗效评估（≥4周期治疗后）才达到缓解，这一结果提示接受≥4周期诱导治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍。所以对于首次肿瘤评估未达到肿瘤缓解的患者，不必急于停药，继续治疗仍有很大可能达到缓解。

另外研究还指出，在获得缓解的患者中，75%的患者通过持续治疗可使肿瘤进一步退缩；50%的患者肿瘤进一步退缩超15%；20%以上的患者肿瘤进一步退缩超30%。从首次缓解到最大缓解，中位治疗时间为3.6个月，即患者缓解后接受≥5周期巩固治疗，患者有望达到更深度的缓解。而肿瘤缓解程度更深的应答者，其PFS有延长趋势，在真实世界中有望为患者实现更长PFS获益。

此外，KEYNOTE-189研究与KEYNOTE-407研究也发现了类似的结论。患者接受免疫联合化疗治疗后，接受2年免疫治疗的患者生存获益显著，其中约70%的患者在免疫治疗结束后继续存活3年，提示持续免疫治疗为患者带来了更长生存。

总体而言，维持治疗可帮助患者获得持续缓解，从而进一步改善疾病症状及生活质量。因此，国家卫健委发布的《原发性肺癌诊疗指南（2022版）》建议在肺癌治疗中，如未出现疾病进展或不可耐受的毒性，应坚持使用免疫治疗维持至2年，从而为患者带来长期生存获益。

直面免疫相关不良反应，合理管控助力更长生存

王永生教授：irAE确实是临床中导致免疫治疗中断、更换治疗方案的常见原因。自化疗时代以来，每一种创新治疗手段出现，我们都会特别关注它的不良反应，但是随着临床实践经验的丰富，我们也会逐渐掌握免疫相关不良反应的临床管理，最终做到得心应手。目前，免疫治疗正处于逐渐认识的阶段，最重要的就是临床医师要做好患者教育工作，使患者正确认识irAE。

其实，irAE的发生率并不高，特别是严重不良反应的发生率更低。以替雷利珠单抗为例，RATIONALE 304和RATIONALE 307研究中，报告了令人放心的安全性数据。研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC，表现了良好的安全性和耐受性，不良反应以轻中度为主，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率与单纯化疗相似，且未出现新的安全性信号。

以我个人诊疗经验看来，临床中irAE的处理，首先应保持“预见性”，在免疫治疗前结合患者个体情况及既往循证医学证据，对可能发生的irAE做好预判；其次是保证“及时性”，免疫治疗中应做好临床监测，出现irAE后尽早介入，及时进行鉴别诊断并对症干预治疗；最后则是注意用药的“持续性”，选择激素治疗或其他对症手段干预时，应确保达到了足够的治疗时间。当irAE获得妥善处理，恢复至1级或以下时，便可考虑重启免疫治疗，使患者继续从治疗中获益。

总体而言，我们看到免疫治疗正在为越来越多的患者带来长期生存获益，这也是免疫治疗的优势所在。我们希望临床医师可以正确处理irAE，做好患者和家属的教育，做到免疫治疗患者的长期管理，将免疫治疗的疗效发挥到极致，为患者带来长期生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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2023年07月29日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

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