7月7日-8日，2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC/BOA）暨Best of ASCO 2023 China于哈尔滨盛大召开。会上，来自全国的各肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，对2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的精华内容进行解读和评述，分享并讨论了国际一流学者的研究成果，助力我国临床肿瘤领域的深入发展。为此，【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授，就肺癌治疗相关进展进行分享与点评。
专家介绍
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
多项NSCLC新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗和新辅助+辅助免疫治疗研究均取得了积极结果，您在临床实践中更倾向于选择哪种治疗策略？
程颖教授：近年来，围术期肺癌免疫治疗成为研究的热点，在新辅助和辅助治疗领域均获得历史性突破，基于CheckMate-816（术前新辅助免疫联合化疗3个周期）和IMpower010、KEYNOTE-091（术后免疫辅助治疗1年）三项III期临床研究结果，纳武利尤单抗联合化疗新辅助免疫治疗或者阿替利珠单抗、帕博利珠单抗术后辅助免疫治疗已经获批成为目前围术期标准的治疗模式。今年三项新辅助+辅助免疫治疗模式的III期研究AEGEAN、KEYNOTE-671（术前新辅助免疫联合化疗4个周期+术后免疫辅助治疗13个周期）和NeoTorch研究（术前新辅助免疫联合化疗3个周期+术后免疫联合化疗辅助1个周期+免疫单药辅助13个周期）相继公布均获得阳性结果，为围术期肺癌患者的免疫治疗模式带来了新的治疗选择。
在临床实践中，三种围术期免疫治疗模式如何选择是临床医生十分关注的问题。围术期免疫治疗的最终目的是提高可手术患者的生存期，对这几项III期研究OS数据进行间接的比较，结果发现在新辅助+辅助免疫治疗模式中，KEYNOTE-671研究和NeoTorch研究HR值分别为0.73（95%CI：0.54-0.99）和0.62（95%CI：0.381-0.999）；在新辅助免疫治疗模式中，CheckMate-816研究HR值为0.62（95%CI：0.36-1.05）；而在辅助免疫治疗模式中，IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）和KEYNOTE-091研究的HR值分别为HR=0.995（95%CI：0.78-1.28）和0.87（95%CI：0.67-1.15），就目前已经公布数据的围手期结果来看，新辅助免疫治疗的获益程度要显著优于辅助免疫治疗，而对于新辅助+辅助免疫治疗的模式，在术后应用免疫辅助治疗所带来的生存改善与术前使用3个周期纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗结果相近，而免疫治疗时间增加一定程度上患者可能会面临更大的安全性风险。因此，就目前来看CheckMate 816研究仍然是早中期可手术NSCLC免疫治疗的标杆，而新辅助+辅助免疫治疗的模式是否更优，仍需要更长时间的随访数据，未来也需要探索生物标记物进一步筛选辅助免疫治疗的获益人群。
如果患者在新辅助免疫治疗后达到pCR，您是否还会选择辅助免疫治疗？
程颖教授：新辅助免疫治疗的优势是可以显著提高病理学缓解，部分研究提示病理学完全缓解（pCR）与EFS和OS获益密切相关，发生pCR的患者预后更好，但pCR的患者是否还需要辅助治疗目前还没有定论。在CheckMate-816研究中，我们看到免疫联合化疗组即使发生pCR的患者，随着随访时间延长后续仍有一定比例的患者发生了疾病进展，可见新辅助治疗后获得pCR并不代表着已经临床治愈，一些pCR的患者仍然需要进行辅助治疗。未来，需要鉴别哪些pCR的患者需要进行辅助免疫治疗，发掘预测性生物标记物来指导pCR患者的辅助免疫治疗策略，MRD在辅助治疗用药中可能发挥重要的作用，未来仍需要进一步的探索。
ADAURA研究OS结果已公布，但对于该研究，还存在很多待回答的问题：奥希替尼最佳持续治疗时间是多久？是否所有患者都需要接受辅助化疗？新辅助奥希替尼是否必要？复发后该如何治疗，肿瘤仍会对EGFR-TKI敏感吗？对于这些问题，您有何看法？
程颖教授：ADAURA研究是首个全球辅助靶向治疗的III期研究，证实奥希替尼辅助治疗可以改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，在辅助靶向治疗领域具有里程碑式的重要意义，开创了辅助靶向治疗新时代。今年ASCO会议公布奥希替尼辅助治疗显著改善OS，在总人群（ⅠB-ⅢA期）中5年OS率达88%，进一步夯实了奥希替尼在早期NSCLC辅助治疗中的价值和意义。
在临床实践中应用奥希替尼辅助治疗时仍然有一些问题给临床医生带来困扰。（1）关于奥希替尼辅助治疗的最佳时长：临床研究中使用时间为3年，3年是目前的推荐使用时长。延长使用时间是否会进一步提高生存，目前已计划进行一项II期研究，以评估奥希替尼辅助治疗延长至5年时患者的生存获益情况。MRD在晚期肺癌靶向治疗用药中可以实现“drug holiday”，对于辅助靶向治疗时长的指导作用仍需进一步探索。（2）是否还需要辅助化疗：TKI辅助治疗是否可以“去化疗”一直是热议的话题，ADAURA研究设计与ADJUVANT、EVIDENCE等研究不同，允许在辅助靶向治疗前研究者选择是否进行辅助化疗。在亚组分析中，接受和未接受术后化疗患者的5年生存率相似，分别为87%和88%，较安慰剂组提高10%左右，为辅助“去化疗”提供了借鉴。但是否所有人群都不需要辅助化疗，例如存在共突变的患者可能是容易发生免疫耐药的人群，这类人群辅助化疗能否带来更好获益未来还有待探索。（3）新辅助奥希替尼是否必要？新辅助靶向治疗一直充满争议，最早报道的CTONG1103这项II期研究发现，与新辅助化疗相比，厄洛替尼新辅助治疗虽然显著延长PFS，但并未改善OS和ORR；虽然NEOS这项II期单臂研究显示奥希替尼作为新辅助治疗在EGFR突变的NSCLC患者中显示了良好的疗效和安全性，但今年ASCO报道的另一项奥希替尼新辅助治疗的II期研究（n=27）显示，奥希替尼新辅助治疗的MPR率为15%（预设终点MPR率：~50%），pCR率为0%，该研究未达到主要终点。目前多项新辅助靶向研究正在进行中，其中NeoADAURA研究为全球多中心III期研究，评估奥希替尼单药或联合化疗或单纯化疗作为新辅助治疗在EGFR突变可切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者中的有效性和安全性，未来可能为奥希替尼新辅助治疗提供更明确的答案。（4）奥希替尼辅助治疗疾病复发后的管理：在ADAURA研究中，奥希替尼组和安慰剂组的复发模式是不同的，与安慰剂组相比，奥希替尼组局部复发率更高（62% vs 39%），远处复发率更低（38% vs 61%），奥希替尼组最常见的复发部位为肺和淋巴结。奥希替尼复发后的最佳治疗模式以及辅助靶向治疗的耐药机制仍在探索中，近期ESMO达成一项共识，根据患者复发时是否完成辅助靶向治疗采取相应的治疗模式，对于完成奥希替尼辅助治疗后疾病复发的患者，建议可以进行奥希替尼再挑战；对奥希替尼治疗期间出现疾病复发的患者，如果是寡复发可以考虑局部治疗。对于复发患者建议再次活检以明确耐药机制，了解是否存在C797S突变、MET扩增和组织学转化，根据耐药机制选择治疗策略。未来，仍需要进一步探索奥希替尼辅助治疗复发后最佳的管理模式。
既往多数靶向DLL-3表达阳性SCLC的临床试验均失败。今年BI 764532（DLL3/CD3双特异性抗体）的一项研究也公布了结果。你是否看好该研究？
程颖教授：DLL3作为Notch信号抑制性配体，参与SCLC的发生发展，而且在SCLC中特异性高表达，成为SCLC治疗潜在的热门靶点。虽然最初靶向DLL3的抗体偶联药物Rova-T在SCLC的治疗中并没有成功，但是最近靶向DLL3的双特异性T细胞接合剂(BiTE) Tarlatamab在复发SCLC的1期研究中看到持久的疗效，让靶向DLL3的治疗再次成为关注的焦点。2023 ASCO会议上报告了Tarlatamab对脑转移患者的疗效和安全性，无论是否存在脑转移，Tarlatamab都显示了良好的抗肿瘤活性和安全性。今年ASCO的一项口头报告，另一款抗DLL3/抗CD3 BiTE药物BI 764532在SCLC治疗中崭露头角。NCT04429087是一项正在进行的剂量递增、剂量扩展的I期研究，在DLL3阳性的小细胞肺癌、肺外小细胞癌和大细胞神经内分泌肿瘤中评估靶向BI 764532的安全性和初步的疗效。这项研究纳入了107例患者，其中SCLC患者57例，目前MTD没有达到，剂量爬坡仍在进行中，初步的疗效分析发现，在BI 764532≥90μg/Kg时看到抗肿瘤活性，其中SCLC患者的ORR为26%，其中AE导致的治疗终止13%，TRAE导致的治疗终止4%。可见SCLC中靶点DLL3的治疗虽然经历ADC的失败，但随着对SCLC分子机制的深入理解以及SCLC研究者经验的重新审视，双特性T细胞连接作为靶向DLL3治疗的历程已经开启，而且在复发SCLC中展现了令人鼓舞的疗效，正在进行的治疗复发SCLC的3期研究将给出更可靠的数据支撑。DLL3能否成为靶向双特异性T细胞接合剂精准的疗效预测标志物及新的联合策略也是重要的探索方向。
您对SCLC免疫治疗的生物标志物探索有何看法？
程颖教授：标志物的探索一直是免疫治疗研究的热点。免疫治疗虽然建立了ES-SCLC治疗新标准，但是预测疗效的标志物研究是SCLC免疫治疗实现突破的关键。今年的ASCO会议上报告了KEYNOTE-604研究帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的3期研究的回顾性探索生物标志物分析。该研究随机纳入的453例患者，318例接受外显子测序（WES），316例接受RNA-seq检测，评估了TMB、T细胞炎性基因表达谱（Tcellinf GEP）和MDSC与疗效的相关性。研究发现TMB不能预测免疫治疗的疗效；无论免疫治疗组还是化疗组中，高Tcellinf GEP都与更长的PFS和OS相关，提示Tcellinf GEP可能倾向为预后标志物；而MDSC低于中位数的患者接受免疫治疗有更长的PFS，这与既往研究中MDSC肿瘤微环境中关键的免疫抑制因素一致，但是否可以作为免疫联合化疗一线治疗疗效的预测标志物还需要进一步研究证实。目前也有SCLC分子亚型、免疫细胞浸润、抗原提呈相关基因表达与SCLC中免疫治疗疗效的探索，但都是一些回顾性的研究，仍然需要大样本前瞻性研究进行验证。同时也看到SCLC具有高度的异质性和复杂性，通过单一的指标可能难以准确评估免疫治疗的疗效。与其他实体瘤类似，SCLC免疫治疗也需要综合评估多项指标，结合对SCLC肿瘤免疫微环境和免疫逃逸机制的深入探索，才能精准对SCLC的免疫治疗进行疗效预测。
除上述研究外，您认为2023 ASCO还有哪些值得重点关注的研究？
程颖教授：2023年ASCO大会上，小细胞肺癌领域研究颇有看点，除了上述研究外，在口头报告和壁报讨论专场有2项研究分别涉及免疫＋PARP抑制剂维持治疗经生物标志物选择的SCLC、免疫＋PARP抑制剂治疗中国SCLC患者。其中SWOG S1929研究即阿替利珠单抗+ talazoparib维持治疗SLFN11阳性ES-SCLC研究达到主要终点，研究结果表明阿替利珠单抗＋talazoparib维持治疗明显改善SLFN11阳性ES-SCLC患者PFS。这项研究让我们看到通过标志物筛选SCLC指导治疗的可能性，是SCLC中以标志物引导的个体化疗治疗的重要探索。另一项TRIDENT研究是首个在中国ES-SCLC患者中评估度伐利尤单抗＋奥拉帕利维持治疗疗效和安全性的研究，初步结果提示该模式值得进一步探索。
在非小细胞肺癌领域，创新型抗肿瘤药物的研发是今年关注的重点，TROP2 ADC药物与免疫治疗的联合应用，PD-1/TIGIT双抗、PD-1/VEGF双抗在晚期NSCLC领域均显示了良好的初步疗效，未来值得进一步的探索。在EGFR驱动基因阳性患者，免疫治疗另一项全球III期研究KETNOTE-799研究显示帕博利珠单抗联合化疗未能改善EGFR-TKI耐药人群的PFS和OS，目前免疫联合抗血管及化疗的四药治疗是EGFR-TKI耐药人群适合的治疗策略。对生物标记物的探索方面，发现FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路突变患者的PFS和OS获益更明显，为精准免疫治疗提供更多的研究方向。此外，一些新的疗法比如肿瘤电场治疗III期研究获得了阳性结果，未来可能为晚期NSCLC带来更加丰富的治疗选择。
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