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再放e彩 | 2-THE-TOP最终结果解读：TTFields+帕博利珠单抗+TMZ治疗ndGBM患者的Ⅱ期研究

2023年07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

徐桂琼

中山市人民医院鼻咽头颈肿瘤放疗科主任医师
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会青委常委
广东省医师协会放疗医师分会委员
广东省医学会放射肿瘤学青年委员会委员
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
中山市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
中山市医学会肿瘤放射治疗专业委员会常委

研究背景

目前已经证实TTFields+TMZ引起抗肿瘤细胞增殖作用并增加免疫效应细胞向肿瘤微环境募集，通过抗PD-1治疗进一步增强免疫应答以放大免疫治疗效果；

TTFields可通过STING和AIM2炎症小体的1型干扰素(T1IFN)通路诱导抗肿瘤免疫，因此TTFields治疗可协同免疫检查点抑制剂延长ndGBM患者的生存期（图1）。

图1：TTFields在DNA合成期（S期）促使核膜局部破裂，释放胞质微核簇募集cGAS、AIM2，激活cGAS/STING & AIM2/caspase-1 两条相关通路，诱导释放T1IFN，促进免疫。

研究目的

报告2-THE-TOP研究(NCT：03405792)的最新随访结果。2-THE-TOP：一项Ⅱ期、前瞻性、单臂研究，评估TTFields+帕博利珠单抗+TMZ维持治疗 vs 匹配对照组中ndGBM患者的无进展生存期(PFS)(EF-14研究)。

研究方法

该研究招募了26名新诊断的IV级GBM患者接受帕博利珠单抗、TTFields和TMZ维持治疗的联合治疗。为了区分TTFields和帕博利珠单抗的免疫作用，TTFields在TMZ第1周期开始，而帕博利珠单抗(每3周200 mg IV)在TMZ第2周期开始应用（图2）。主要终点是与病例匹配对照（EF-14研究中TTFields + TMZ数据）组对比的无进展生存期(PFS)。次要终点包括与历史对照相比的总生存期(OS)和ORR，三联治疗的毒性和耐受性，联合治疗的多组学特征和反应机制分析。

图2：研究设计

研究结果

患者基本特征

26例接受TTFields联合治疗的中位年龄为60.5岁。19例（73%）患者为男性；
14例(54%)仅行活检或部分切除，19例（73%）的患者MGMT未甲基化，3例（12%）的患者IDH突变；
接受TTFields治疗的平均依从性为80.3%。

结果见表1。

表1：患者基本特征

生存结局

26例患者的中位PFS为11.98个月，而在病例匹配的对照队列中为5.83个月(HR = 0.466;95% CL: 0.234-0.936;Log Rank P = 0.007)。12个月PFS为50.0%，对照组为28.2%;P = 0.058(图3)。中位OS为24.8个月，对照组为14.7个月(HR = 0.388;95% CL: 0.194-0.775;P =0.039)。2年OS为52.4%，对照组为12.0%;P = 0.004（图4）。在校正关键预后因素的Cox回归分析中，PFS的p值为0.0317,OS的p值为0.0074。

图3：两组间PFS：11.98m VS 5.83m

图4：两组间OS：24.8m VS 14.7m

可测量影像学评估结果

15例可测量疾病患者中有6例(40%)达到部分或完全缓解。8例（53%）达到疾病稳定（SD）状态，1例（7%）疾病进展（如图5）。

图5：可测量影像学病灶评估

2例CR患者影像学结果（图6）

图6：2例患者接受联合治疗后，24个月后基本达到CR

不良事件分析

三联疗法最常见的严重不良事件是血栓形成、癫痫发作和代谢紊乱，分别为4例(15%)、3例(11.5%)和2例(7.7%)患者。

作用机制分析

TTFields诱导T1IFN因子激活免疫

在加入帕博利珠单抗之前，通过对接受TTFields治疗前、治疗后基因通路分析，显示TTFields通过诱导T1IFN（图7），刺激树突状细胞和淋巴细胞，从而激活T细胞。

图7：TTFields在加入帕博利珠单抗之前，通过诱导T1IFN因子激活免疫

TCR克隆转换或替换是免疫应答的长效特征

在免疫应答患者中，看到大量TCR克隆扩增信号（图8）， TCR克隆扩增与T1IFN应答的浆细胞样树突状细胞之间存在高度相关性(Spearman系数= -0.8;P= 0.014)，并定义了基于T细胞的TTFields效应的基因标记。

图8：TCR克隆扩增与免疫应答

Cox HR拟合模型对OS的预测

在Cox HR拟合模型中，在添加帕博利珠单抗2个月后，TCR克隆通过成功克隆转换适应不断变化的肿瘤微环境（图9）。该COX 拟合模型准确预测了OS对三联疗法的反应，一致性率为0.876,Log秩P = 0.031。

图9：TCR克隆转换

研究结论

此次结果的更新，表明三联疗法耐受性良好，安全可控，对新诊断的GBM疗效突出。
多组学分析证实了TTFields与帕博利珠单抗协同作用的强大免疫特性，并确定了对帕博利珠单抗的潜在应答特征。

专家点评

胶质母细胞瘤由于缺少免疫细胞浸润，通常被认为是免疫荒漠型肿瘤，免疫药物单药治疗胶质母细胞瘤效果非常有限。肿瘤电场治疗（TTFields）已获批用于与替莫唑胺联用治疗新诊断胶质母细胞瘤和作为单一疗法治疗复发胶质母细胞瘤。有研究显示TTFields可以作用于肿瘤细胞DNA合成，促使核膜破裂释放胞质微核簇，激活STING和AIM2信号通路，诱导T1IFNs从而激活T细胞增强免疫。TTFields+ TMZ通过抗肿瘤细胞增殖作用并增加免疫效应细胞聚集，通过抗PD-1联合治疗可进一步增强免疫应答以放大治疗效果。基于此，TTFields+免疫检查点抑制剂+TMZ维持治疗的三联疗法开始进行。此次2-THE-TOP最终更新结果我们可以看到与既往数据相比，对照组增加到了56例患者。同时这种三联疗法的安全性和耐受性是可控、可接受的。疗效方面客观缓解率（ORR）达到40%，4例患者达到完全缓解（CR）。相比历史对照组显著延长了患者的中位PFS（从5.8个月提高到11.98个月）、12个月的PFS率（从28.2%提高到50%）。患者的中位OS也从14.7个月提高到24.8个月，2年OS从12.0%提升为52.4%。

此次结果的更新，表明三联疗法耐受性良好，对新诊断的GBM疗效突出。多组学分析证实了TTFields与帕博利珠单抗协同作用的强大免疫特性，并确定了对帕博利珠单抗的潜在应答特征。期待后续Ⅲ期联合治疗的开展，能惠及更多患者。

参考文献

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ZMCNNP20230707012 Expire Date 2024/07/07

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-CYX