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头颈癌免疫治疗披荆斩棘突破重围，国产原研药物替雷利珠单抗刷新CSCO指南，优化治疗方案重重亮相未来可期

2023年07月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈癌（HNC）是全球常见的恶性肿瘤之一，其范围包括唇部、口腔、喉部、鼻咽、口咽和下咽的恶性肿瘤。大多数头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，常由高危人乳头瘤病毒（HPV）感染、吸烟、酗酒等引起。针对HNSCC的传统治疗策略，如手术及放化疗的5年总生存率仅为30%-65%。随着近年来免疫治疗的兴起，在各类肿瘤内科治疗学术会议中，我们可以看到免疫治疗带给头颈癌患者令人欣喜的疗效获益数据，由此，近年来头颈癌免疫疗法的开发与进展受到了学界的广泛关注。本期【肿瘤资讯】，我们有幸邀请到湖南省肿瘤医院头颈肿瘤内科的林劲冠教授带我们了解头颈肿瘤的内科系统治疗进展，透过头颈癌更新治疗指南，仰望未来免疫治疗发展新方向。

林劲冠

主任医师

博士主任医师
湖南省肿瘤医院综合化疗/头颈肿瘤内科主任
湖南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
湖南省病生学会肿瘤学专业委员会常委
湖南省抗癌协会临床化疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤代谢专委会常委

头颈癌复发后治疗历经数十年更新迭代，如今免疫治疗正当红

林劲冠教授：回顾晚期头颈鳞癌在复发转移阶段全身系统治疗的进展与历程，在过去的几十年里，化疗一直占据着内科治疗的主流地位，然而对于患者来说，化疗并非是最佳决策，而是最后一颗有毒的救命稻草。由于化疗本身疗效获益并不显著，且毒性反应较大，故临床使用这一治疗手段也属实是无奈之举。为了解决这一痛点，多年来专家学者不断深耕挖掘，致力于探索优化治疗决策。

2006年，靶向治疗逐步兴起，我们发现HNSCC中普遍存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表达，且与较差的生存预后相关。由此，EGFR单抗应运而生，其中最具代表性的药物就是西妥昔单抗。靶向药物的出现很大程度上改善了晚期头颈鳞癌患者的疾病控制率，延长了患者的生存期，改善了患者治疗后的生活质量。然而，远期生存获益才是患者真正期待实现的愿望，靶向药物虽好，但在远期生存率的提高上仍有不足，痛点仍存，还需继续优化。

自2018年起，免疫治疗正式出现在临床的视线中，特别是免疫检查点抑制剂，将其应用于晚期头颈鳞癌患者的治疗中可以很大程度的改善患者远期生存率。Keynote-048研究是HNSCC领域迄今最重要的具有里程碑意义的临床研究，它推动了免疫治疗在国内复发/转移性HNSCC一线治疗适应症的获批。在KEYNOTE-048的5年随访生存数据中我们可以看到，15%~20%的患者取得5年长生存，甚至有一些患者能够达到无病生存状态，这无疑是HNSCC患者的福音。因此，免疫治疗已经成为晚期头颈鳞癌基石性的治疗策略，在各大指南中，该疗法已经覆盖了头颈鳞癌复发转移阶段患者的一线和二线治疗推荐选择。当然，临床对于优化治疗策略的探索并未停止，我们依旧想从免疫联合疗法中发现疗效数据更好的治疗策略，现阶段临床致力于实现去化疗的治疗模式，为此探索了许多新型疗法，例如免疫联合抗EGFR的单抗策略、免疫联合酪氨酸激酶抑制剂以及免疫联合免疫等多种治疗组合，以现阶段的研究数据来看，免疫替代化疗的呼声愈发高涨，其不单改善了患者疗效获益，还提供了患者良好的治疗生活质量，可谓是革命性的突破。故就晚期头颈鳞癌的治疗管理而言，免疫治疗前景广阔，未来可期。

CSCO指南再度更新，免疫治疗新星闪现，I级治疗推荐将花落谁家？

林劲冠教授：今年的CSCO指南在头颈肿瘤章节中有两个最主要的内容更新：一个是把鼻腔鼻窦癌纳入了临床诊疗规范中，另一个则是在鼻咽癌一线治疗推荐中增加了替雷利珠联合吉西他滨与顺铂的治疗方案。
这一更新的依据主要基于RATIONALE309研究，这是一项替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）的全球、双盲、Ⅲ期研究，它曾多次亮相于国际顶尖会议（2021 ESMO IO、2022 ASCO），其后续更新数据备受万众瞩目。今年，Cancer Cell（影响因子IF达38.585）在线全文发表RATIONALE-309研究更新数据，更全面的揭示了研究成果细节。

RATIONALE-309研究共纳入263例患者，按1∶1随机分入两个治疗组进行不同方案的治疗，在疾病进展后，对于经研究者评估仍适合接受免疫治疗的患者，替雷利珠单抗组患者可继续接受治疗，安慰剂组患者则可交叉接受替雷利珠单抗单药治疗，中位随访时间15.5个月。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的意向性分析（ITT）人群无进展生存期（PFS）。次要终点为研究者评估的PFS、二线无进展生存期（PFS2）、客观缓解率（ORR）以及安全性等。本次更新结果中发现，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月 vs 9.6个月），HR值为0.50（0.37, 0.68），提示替雷利珠单抗联合化疗可降低50%的疾病进展或死亡风险。

在关键次要研究终点PFS2的数据中发现，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38（0.25, 0.58），提示替雷利珠单抗单药联合化疗一线使用优于二线使用替雷利珠单抗；替雷利珠单抗联合GP的ORR为69.5%，较化疗组ORR（55.3%）提升了14.2%；在安全性上，替雷利珠单抗免疫相关不良反应（irAE）发生率较低（18.3%），irAE仅为甲减、皮疹、瘙痒、甲亢、肌炎等，其中≥3级irAE发生率仅为2.3%，安全性良好。

基于RATIONALE309研究的优秀临床结果，在去年，替雷利珠单抗就已在我国获批联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，为晚期鼻咽癌患者提供了更多治疗选择。而今年，CSCO指南基于产品的循证医学证据、兼顾药物可及性和医保因素、结合中国专家意见的原则，与时俱进地将替雷利珠单抗纳入鼻咽癌一线治疗的I级推荐，体现了我国权威指南对替雷利珠单抗疗效、安全性的认可。

国药兴起，原研PD-1抑制剂成绩亮眼，未来可期

林劲冠教授：在免疫检查点抑制剂治疗选择中，同类药品的免疫检查点PD-1抑制剂作用机制大致相同，其目标都是针对T细胞，药物通过结合PD-1而抑制PD-1通路活化，再活化细胞毒T细胞及其他免疫细胞，共同起到杀伤肿瘤细胞的作用。但在这些药物之间，也存在药效学上的不同。PD-1抑制剂替雷利珠单抗，在药效上的优势主要体现在以下几个方面：

首先是，替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底的阻断PD-1与PD-L1的结合，且PD-1在其上的解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。

第二点，替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。

第三点，替雷利珠单抗半衰期较长，达到了26天，是同类药物里最高的范围。此外，替雷利珠单抗的IC50、EC50值达到同类药物最低范围，炎性因子释放强，促进T细胞活化，抗肿瘤活性强。上述药效学方面的优点使得替雷利珠单抗成为了临床关注的焦点。

当然，疗效虽好，安全性也是不容忽视的一大重点。与其他国产PD-1单抗相比，替雷利珠单抗的总体不良反应和3级以上不良反应均偏低。替雷利珠单抗的常见irAEs包括免疫相关性甲减，皮肤不良反应，肺炎等，不良反应轻微，多为1-2级，不良反应较轻微。

基于RATIONALE309研究中替雷利珠的研究数据，中国自主研发新药的实力得以学界的认可，体现出中国学者以及中国企业的责任与担当。目前，替雷利珠单抗已经纳入2023年我国医保目录，药物可及性将进一步提高，加之受到CSCO推荐用于晚期鼻咽癌的一线治疗，未来该药将造福我国更多的患者，带给他们生命的新希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

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