神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是成人及儿童多种类型肿瘤的致癌驱动因素。NTRK基因融合在某些罕见的儿童肿瘤，如婴儿纤维肉瘤（IFS）中发病率较高(>90%)，在其他常见的儿童肿瘤中发生率较低(<5%)[1,2]。拉罗替尼是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已被美国FDA、EMA及全球48个国家批准用于治疗NTRK基因融合的儿童和成人肿瘤患者[3,4]。
2023美国临床肿瘤学会（ASCO）上，拉罗替尼用于新辅助治疗初诊为IFS患者的II期研究数据公布，客观缓解率（ORR）高达94%。本期特别邀请复旦大学附属儿科医院董岿然教授分享拉罗替尼治疗NTRK基因融合儿童实体肿瘤的最新研究进展及临床实践经验。
主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属儿科医院党委副书记、肿瘤外科主任
国家卫生健康委儿童肿瘤专家委员会副主任委员
中华医学会小儿外科学会常委，内镜外科学组组长
上海市小儿外科学会候任主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专业组常委
上海市肿瘤学会骨与软组织肿瘤学组委员
亚太小儿外科学会（PAPS）会员
ASCO儿童实体瘤最强音，拉罗替尼治疗NTRK基因融合婴儿纤维肉瘤ORR高达94%
2023 ASCO大会公布了拉罗替尼用于新辅助治疗初诊为IFS患者的II期研究数据[5]。该研究纳入年龄≤30岁、新诊断、病灶不可切除但可测量、既往无治疗（手术除外）、体能状态和器官功能良好的NTRK基因融合实体瘤患者，其中队列A为IFS患者。研究的主要终点是根据RECIST 1.1评估的ORR，次要终点是药物安全性、无事件生存期（EFS）及总生存期（OS），数据截止至2022年12月31日。拉罗替尼服药剂量为100mg/m2每日两次，服用6个周期，每周期服用28天：
•完全缓解（CR）后拉罗替尼再治疗6个周期，总疗程至少12个周期，随后观察
•肿瘤局限且可切除的部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者均行手术治疗，R0/R1切除的患者继续观察，R2切除的患者需继续服用拉罗替尼至入组后的26个周期
•转移或不可切除的PR/SD患者继续服用拉罗替尼至入组后的26个周期
•无论在任何时间，被评估为疾病进展的患者均停止治疗。
来自14个中心的18例患者入组，在16例患者确认反应者后停止。患者平均年龄2月，15例（83%）患者经FISH检出ETV6，但未确定NTRK3阳性。
疗效分析显示，前6个周期的ORR达94%，其中1例患者CR，16例患者PR（图1）。经中央审查组评估，2个周期后患者肿瘤缩小47％，但在6个周期内未进行再次的确证性扫描确认（图2）。
图1.经中央审查组评估的患者疗效
图2.患者肿瘤大小的最佳变化
安全性分析显示，拉罗替尼在IFS患者中耐受性良好，39％（7/18）的患者出现3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs），22％（4/18）患者出现剂量限制性毒性，但药物减量后全部恢复治疗（图3-4）。所有患者无手术并发症报告。
图3.患者的TRAE相关信息
图4. 患者的剂量限制性毒性（DLT）相关信息
该研究进一步证实了拉罗替尼在新诊断的IFS患者中具有高活性且耐受性良好。拉罗替尼有助于初始无法切除的IFS患者进行无病态手术，术后缓解持久。与此同时，拉罗替尼治疗后局部控制仍然很重要，即使对于接近CR的患者也应考虑行局部控制；肿瘤分析、影像分析和ctDNA是评估缓解状态下维持无需治疗的预测因素。既往研究表明[6]，几乎所有接受拉罗替尼治疗的患者停药一段时间后再次用药都有反应，该研究正在进行再次反应的分析，并将继续评估迟发效应。
拉罗替尼治疗TRK融合儿童实体瘤的停药时机探索
2022年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会发布了一项研究，研究纳入SCOUT研究(NCT02637687)中在未出现疾病进展的情况下停止了拉罗替尼治疗的部分儿童患者，其中包括在研究中接受手术切除的患者，或者在缓解后进入观察等待期的患者，缓解情况由研究者根据RECIST v1.1评估。根据研究方案，积极随访患者的疾病进展情况。研究旨在跟踪评估在无疾病进展证据的情况下停止拉罗替尼治疗的TRK融合肉瘤儿童患者的结局。
患者拉罗替尼停药的中位时间
分析队列包括45名患者，其中29人（64%）患有婴儿纤维肉瘤（IFS），16人（36%）患有其他软组织肉瘤（STS）。所有患者首次停用拉罗替尼的中位数时间为10.3个月（3.0-28.6）；未手术患者中位停药时间为16.8个月(4.4-28.6个月)。转移性疾病患者（n=5）；29例IFS和16例STS患者的中位停药时间(范围)分别为11.1个月(3.7-28.6)和8.6个月(3.0-25.6)。
拉罗替尼停药后患者的疾病进展情况
14例(31%;10/29的IFS患者和4/16的其他STS患者)在无疾病进展证据的情况下停药，并记录了随后的疾病进展；而31例患者(69%)无后续进展。
图5.停药后患者的疾病进展情况
从拉罗替尼停药到后续进展的时间
拉罗替尼停药的45例患者，从停药到后续进展的中位时间未达到(95% CI 8.2, NE)。其中在26例非手术患者中，从停药到后续进展的中位时间为15.1个月(95% CI 2.1, NE)，19例手术患者中，从停药到疾病进展的中位时间未达到(95% CI NE, NE)。
根据是否进行手术，评估拉罗替尼停药后患者疾病进展情况
中位随访时间为18.7个月(95% CI 13.2, 26.3)，在拉罗替尼停药后进行手术的19例患者中，3例随后出现疾病进展
•9例pCR的患者中，仅1例进展
•10例未达到pCR的手术患者中，2例在治疗结束后进展，其中1例为R1切除，1例为R2切除
在停药后未接受手术的26例患者中，11例患者随后出现疾病进展。
•11例后续进展患者停药前的最佳缓解为CR(n=7)和PR(n=4)
恢复拉罗替尼治疗后的患者结局
数据截止时所有患者均存活。在拉罗替尼停药后疾病进展的14例患者中，13例（3例手术，10例非手术） (93%)恢复治疗：
•13例患者从停药到恢复治疗的中位时间(范围)为4.1个月(1.0-15.3)
•在数据截止时，13例患者仍在接受治疗
•所有患者在恢复拉罗替尼治疗后进行的疾病评估中均实现客观缓解(n=11)
从SCOUT研究的这项随访分析中可以看到，69%患者未出现疾病进展，约1/3的患者在拉罗替尼停药后出现疾病进展。对于停止使用拉罗替尼后出现疾病进展的患者，大多数患者在恢复使用拉罗替尼后都获得了客观缓解。这些结果表明，在经过仔细评估或选择的患者中，停止治疗可能是可行的。但目前还需要长期随访来跟踪无疾病进展间隔的持久性，并且需要更多的患者来证实这些发现。
总结
拉罗替尼治疗效果突出，在NTRK基因融合的儿童实体瘤临床研究中都显示出快速和持久的抗肿瘤疗效，而且在拉罗替尼停药后疾病进展的患者恢复使用拉罗替尼后也能够获得客观缓解。未来仍需更多研究探讨拉罗替尼在儿童患者中的停药时机和最佳治疗持续时间。期待未来拉罗替尼能以其独特的临床优势，为更多儿童实体瘤患者带来福音，推动实体瘤精准医学的发展！
1. Hsiao SJ, et al. J Mol Diagn 2019;21:553–571.
2. Forsythe A, et al. Ther Adv Med Oncol 2020;12:1–10.
3. VITRAKVI (larotrectinib) Full Prescribing Information. Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ. 2018.
4. VITRAKVI (larotrectinib) Summary of Product Characteristics. Bayer AG, Germany. 2022.
5. Laetsch T et al. Oral presentation at 2023 ASCO.
6. Laetsch TW, et al. Oral presentation at CTOS 2022: Abstract 25.
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