7月7日~7月8日，2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China于哈尔滨盛大召开。此次大会上，来自全国的各肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，对2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的精华内容进行解读和评述，分享并讨论了国际一流学者的研究成果，助力我国临床肿瘤领域的深入发展。
7月7日下午的妇科肿瘤专场回顾并解读了今年ASCO大会上妇科肿瘤领域的三项重要研究，并由此进而探讨了其对中国患者诊疗的临床启发和意义。【肿瘤资讯】特将精彩内容整理如下，与读者分享。
精彩解读
妇科肿瘤专场的主持嘉宾是来自中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授和来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的娄阁教授。
图1 主持嘉宾（从左至右：吴令英教授、娄阁教授）
来自中国医学科学院肿瘤医院的李宁教授为我们解读了2023 ASCO中摘要号为5503、5511、5509的三篇研究。
图2 李宁教授
Abstract# 5503
RUBY是一项III期、全球、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，旨在评估多塔利单抗+ 标准治疗（SOC）卡铂+紫杉醇（CP）vs. 与安慰剂+CP 在原发性晚期/复发性（A/R）子宫内膜癌（EC）患者中的疗效和安全性。
在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的患者（HR: 0.28; 95%CI: 0.162~0.495）以及总人群（HR：0.64；95%CI：0.507~0.800）中，根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1） 的研究者评估（INV）的主要研究终点无进展生存期（PFS）显示，与安慰剂+CP 相比，多塔利单抗+CP的PFS显著延长。本次报告了该研究由独立盲法中心审查（BICR）评估的次要疗效研究终点。
原发性晚期III期/IV期或首次复发性EC的患者按 1:1 的比例随机接受多塔利单抗500mg或安慰剂联合卡铂 AUC 5+紫杉醇 175 mg/m2 Q3W（6 个周期），随后接受多塔利单抗 1000mg或安慰剂单药治疗 Q6W长达3年。次要研究终点是根据 RECIST v1.1的 BICR 评估的总人群和dMMR/MSI-H 人群中的 PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR） 和疾病控制率（DCR）。
图3 RUBY研究的设计
494例患者被随机分配至多塔利单抗+CP组（245例患者）和安慰剂+CP组（249例患者）。47.8%的患者有复发性疾病，18.6%的患者有原发性III期疾病，33.6%的患者有原发性IV期疾病。在dMMR/MSI-H人群（HR：0.29；95%CI：0.158~0.543）和总人群（HR：0.66；95%CI ：0.517~0.853）中，相较于安慰剂+CP组， 多塔利单抗+CP组的由BICR评估的PFS显著延长。在dMMR/MSI-H和总人群中，BICR显示多塔利单抗+ CP对ORR、DCR和DOR具有一致的获益。
与安慰剂+CP相比，多塔利单抗+CP在dMMR/MSI-H 和总人群中显示出具有临床意义的 由BICR 评估的PFS改善。在所有由BICR评估的疗效研究终点中都观察到了多塔利单抗+ CP的获益，这与INV一致。总而言之，此次研究的结果支持多塔利单抗+CP作为A/R EC患者的一种新的SOC。
Abstract# LBA 5511
宫颈癌是全球女性癌症死亡的第二大原因。在过去的20年中，低风险（低危）宫颈癌患者的根治性手术有减少的趋势。回顾性研究数据表明，减少根治性手术可能是安全的，其发病率也较低。这项非劣效性III期前瞻性随机试验的目的是比较根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术（RH）与单纯子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术（SH）在低风险早期宫颈癌（LRESCC）女性中的疗效。
低风险宫颈癌定义为：宫颈鳞状上皮细胞癌、宫颈腺癌、宫颈腺鳞癌、IA2 或IB1 期、最大病灶≤2cm、LEEP/cone 间质侵犯<1cm，MRI 间质侵犯<50%。受试者按照1:1 的比例随机给予根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术（RH组）和单纯子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术（SH 组）。
主要研究终点为3 年时盆腔复发率（PRR3）。次要终点为：盆腔无复发生存期（PRFS），盆腔外无复发生存期（EPRFS），无复发生存期（RFS），总生存期（OS），前哨淋巴结检出率、宫旁受累率、手术边缘受累率、盆腔淋巴结阳性率，患者结局报告。采用Kaplan-Meier评估PRR3，SH 组对比RH 组PRR3 差异的95%单侧置信上限（95% UCL）小于或等于4%时认为SH 非劣效于RH。
图4 LBA5511试验的研究设计
自2012 年12 月至2019 年11 月期间，本研究从12 个国家130 家医学中心纳入700 例患者进行随机分组。受试者中位年龄44 岁（24~80 岁），91.7%患者为IB1 期；61.7%患者病理组织学为鳞癌。SH 组55.6%的患者行腹腔镜下子宫切除术，16.9%行开腹子宫切除术，RH 组腹腔镜下子宫切除术和开腹子宫切除术患者的比例分别为44.2%和28.8%。SH 组和RH 组术后辅助治疗患者比分别为9.2%和8.4%。中位随访4.5 年，共21 例（3.0%）患者出现盆腔复发，其中SH 组11例（3.1%），RH 组10 例（2.9%）；9 例（1.3%）患者出现盆腔外复发，其中SH 组7 例（2%），RH 组2 例（0.6%）。SH 组和RH 组宫颈癌所致死亡率分别为1.1%和0.3%。ITT 人群分析示，SH 组和RH 组PRR3 分别为2.52%和2.17%（DPRR3：0.35%；95%UCL：2.32%），非劣效性假设成立。各亚组分析结果一致。SH 组3 年PRFS、ERFS 和OS 分别为97.5%、98.1%和99.1%，RH 组为97.8%、99.7%和99.4%。
SH 组和RH 组术中损伤发生率分别为7.1%和6.4%，无显著统计学差异（P=0.77）。SH 组手术相关尿失禁、尿潴留发生率明显低于RH 组，SH 组和RH 组手术4 周内尿失禁发生率分别为2.4%、5.5%（P=0.048），尿潴留率分别为0.6%、11%（P<0.0001）, 手术4 周后尿失禁发生率分别为4.7%、11%（P=0.003），尿潴留率分别为0.6%、9.9%（P<0.0001）。随着随访时间的延长，两组间生活质量和性健康出现显著差异，SH 组明显更优。
低风险早期宫颈癌患者行单纯子宫切除术后3 年盆腔复发率非劣于根治性子宫切除术。单纯子宫切除术患者泌尿系统手术相关并发症更少，生活质量和性健康更优。在充分/严格术前评估下，单纯子宫切除术可作为低风险早期宫颈癌患者治疗新标准。
Abstract# 5509
这项随机、Ⅲ期OVHIPEC-1试验( NCT00426257 )研究了Ⅲ期上皮性卵巢癌患者在不符合初始肿瘤细胞减灭术条件的情况下，在间隔肿瘤细胞减灭术中加入腹腔热灌注化疗(HIPEC)的效果。OVHIPEC-1试验在4.7年的随访中显示出更好的无复发生存期和总生存期。本次报道了该研究10年随访的最终生存结果以及疾病进展后给予后续抗癌治疗方案的相关数据。
2007-2016年，研究对象从荷兰和比利时的8家研究中心中招募，研究对象前1-2年每3个月随访，之后每6个月随访。
纳入标准：新诊断的III期上皮性卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌；3个周期新辅助化疗后至少疾病稳定；肾脏和骨髓功能良好；间隔肿瘤细胞减灭术后残余病灶＜1cm；入组前5年内无恶性肿瘤病史
在接受三个周期的新辅助卡铂和紫杉醇治疗后，患者随机接受有或无HIPEC的间隔细胞减灭术。
图5 OVHIPEC-1试验的研究设计
在中位随访10.1年间，123例单独手术患者中和122例手术+HIPEC患者中分别有114例(92.7%)和109例(89.3%)出现复发、进展或因任何原因导致的死亡。手术组的中位无复发生存期为10.7个月，而手术+HIPEC组的中位无复发生存期为14.3个月(HR：0.63; 95%CI: 0.48~ 0.83; 分层P <0.001)。手术组有108例(87.8%)患者死亡，手术+HIPEC组有100例(82.0%)患者死亡。中位总生存期分别为33.3个月(手术组)和44.9个月（手术+HIPEC组）(HR：0.70; 95%CI： 0.53~0.92; 分层P=0.011)。104例手术组(84.6%)患者和100例手术+HIPEC组 (82.0%)患者接受了随后的包括化疗(铂类和非铂类)、二次手术、PARP抑制剂和贝伐珠单抗在内的抗癌治疗。两组患者接受后续系统治疗线数的中位数为2 (IQR 1-3)。
本研究首次提供了在卵巢癌中进行HIPEC的长期生存分析数据，并证实了原发性Ⅲ期上皮性卵巢癌患者接受间隔细胞减灭手术时联合HIPEC的获益。
专家评述
来自云南省肿瘤医院的杨宏英教授就这三项研究进行了评述，并对与这三项研究相似的研究进行了对比分析。
图6 杨宏英教授
免疫联合治疗为晚期或复发性子宫内膜癌患者提高治疗新选择
云南省肿瘤医院杨宏英教授：晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗效果较差，生存率有待提高。免疫治疗在子宫内膜癌二线治疗中显示出了一定的获益。
如何使更多子宫内膜癌患者获益于免疫治疗是一个很重要的问题。一方面，我们可以通过对标志物的精准筛选找出能从免疫治疗中获益的群体。另一方面，可以通过免疫的联合治疗，以扩大免疫治疗的获益人群。
去年ASCO大会上已有研究（GARNET研究）报道多塔利单抗单药治疗晚期/复发性子宫内膜癌，该研究的结果显示出多塔利单抗单药治疗在晚期/复发性子宫内膜癌中有良好的抗肿瘤活性。RUBY研究是将多塔利单抗与化疗药物（CP）联合，探讨这种联合治疗方案在晚期/复发性子宫内膜癌治疗中的效果，得出的结论是多塔利单抗联合化疗治疗原发性晚期/复发性子宫内膜癌可显著改善患者的PFS和OS，尤其是在dMMR/MSI-H肿瘤患者中展示出更为显著的获益。
相关的研究还有一个GY018研究，其主要探讨的是帕博利珠单抗联合化疗对治疗子宫内膜癌的效果，其研究设计与RUBY研究类似。二者的不同在于结束辅助化疗后时间（≥12个月 vs ≥6个月），以及主要研究终点（PFS vs PFS和OS）。是否由于这两方面的不同导致了两个研究的结果的不同，是值得思考的。
现阶段已有不少免疫联合治疗在子宫内膜癌中的试验，其中包括免疫联合化疗，免疫联合放疗，免疫联合放化疗，免疫联合抗血管生成药物，免疫联合PARPI等。
多塔利单抗治疗dMMR/MSI-H肿瘤从2A类变成1类证据。免疫检查点抑制剂获子宫内膜癌NCCN指南推荐（2023 V1）。
现阶段的子宫内膜癌免疫治疗已经从晚期走到了早期，单药走到了联合。
所以再回到前面说的如何让更多子宫内膜癌患者获益于免疫治疗，我们认为可以从以下三方面努力：精准选择，免疫联合和早期前移。
图7 如何让更多子宫内膜癌患者获益于免疫治疗
中间型细胞减灭术后应用HIPEC有了有力的支撑
云南省肿瘤医院杨宏英教授：下一个研究是OVHIPEC-1研究的最终生存分析。此次研究发现HIPEC改善了患者的长期生存率，延迟了肿瘤复发。亚组分析显示，BRCAI like/BRCAwt组从HIPEC中获益最多，这一发现值得进一步评估。OVHIPEC结果公布后，美国卵巢癌患者接受HIPEC的人数显著增加。
另外，为HIPEC在临床中的应用提供新证据的还有一项来自韩国的K-HIPEC研究。研究结果发现，IDS（中间型肿瘤细胞减灭术）+HIPEC显著改善PFS和OS，PDS（初始肿瘤细胞减灭术）+HIPEC未改善PFS和OS。
另一项类似的是KGOG 3042研究，这三项研究的1级证据显示IDS-HIPEC可改善卵巢癌患者的预后。HIPEC已被NCCN指南作为治疗卵巢癌患者的推荐。
2023年的OVHIPEC-1长期随访结果进一步为中间型细胞减灭术后使用HIPEC提供了有力的支持。而BRCA野生型患者从HIPEC中显著获益这一重要发现无疑为改善该患者群体的预后提供了一种宝贵的治疗手段。中间型细胞减灭术后使用HIPEC的益处和理由已经十分充分。
对于早期低风险宫颈癌患者，保守手术仍需谨慎
云南省肿瘤医院杨宏英教授：我们再来看下SHAPE研究，探讨的是子宫切除术在早期宫颈癌患者中的可行性。研究发现，早期低风险宫颈癌中，单纯子宫切除手术的3年盆腔复发率非劣效于根治性子宫切除术。
其实早在2021年的 SGO大会上，已报道了一项la2-b1期宫颈癌单纯子宫切除术对比改良根治性子宫切除术的概念验证随机川期非劣效性试验，也就是LESSER研究，旨在评估中低收入国家单纯子宫切除术治疗早期宫颈癌的安全性和有效性。其得出的研究结论是
单纯和改良根治性子宫切除术的3年无病生存率无统计学差异；手术并发症和辅助放疗在两组之间没有差异；单纯和改良根治性子宫切除术的QoL无差异；单纯子宫切除术组较短的导尿管使用时间和手术时间与较好的手术结局相关；在≤2c的1A2-IB1期宫颈癌中，单纯子宫切除术是改良根治性子宫切除的一种有前景的替代方法。
另外，还有一项相似的研究是ConCerv研究，旨在评估早期低风险宫颈癌患者保守手术的可行性。
ConCerv试验的结果表明，对早期低风险宫颈癌患者进行保守手术是安全可行的。仍然需要进一步的研究来解决几个未解决的问题：保守手术的长期结果：保守手术中微创方法的作用：对生活质量的影响：以及对于接受无意中的简单子宫切除术并在术后诊断为宫颈癌的妇女的最佳管理。此外，我们需要继续研究和完善保守手术的最佳病理标准。ConCerv试验的结果提供了前瞻性数据，支持对低风险患者采取更保守的治疗方法，使他们避免了与根治性手术相关的早期和晚期发病率。它还将使子宫颈癌负担最重的低收入和中等收入国家的子宫颈癌手术更安全。
总之，SHAPE、LESSER和ConCervi研究均在宫颈癌的保守性手术方面进行了有益的尝试，研究结果具有参考价值，对今后的临床实践会产生积极的影响。但是，这些临床研究尚有缺陷，提供的证据尚不足推翻已施行125年的经典Wertheim术式，对于宫颈癌患者说，采用保守性手术尚须谨慎！
会议总结
会议最后，来自中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授总结道：免疫联合治疗已经从后线走到了前线，从二线治疗走入了子宫内膜癌的一线治疗，给临床上的患者带来了生的希望；卵巢癌热灌注治疗在初始治疗，尤其是中间减瘤术的患者，残留病灶直径≤1cm的患者，热灌注治疗可改善患者的PFS和OS，但这个研究跨度时间较长，我们从中发现有BRCA突变的患者从中获益较小，所以到目前已经进入精准治疗的时代，热灌注治疗是否还能发挥如此优异的效果，还有待更多的研究进行证实；低风险早期宫颈癌在经过诊断后确实其是低风险早期的宫颈癌，做简单的子宫切除和广泛的子宫切除间，疗效是一致的，且围手术期的并发症和术后生活质量也较良好，那这时候，怎么样评估它是低风险早期宫颈癌就很重要。以上的这些都需要国内同行共同努力，争取相关的诊疗早日在我国落地。
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