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孙静教授：免疫治疗为TNBC带来曙光，替雷利珠单抗独特优势，治疗TNBC未来可期

2023年07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高、侵袭性强、治疗难度大，是极为凶险的一类乳腺癌亚型，随着新的治疗手段，特别是免疫治疗手段的发展，为TNBC带来了更多临床新选择。如今恰逢三阴性乳腺癌日设立十周年，肿瘤资讯特邀安阳市肿瘤医院孙静教授一起，与大家共同走近TNBC，了解TNBC，战胜TNBC。

孙静

主任医师

安阳市肿瘤医院乳腺中心内科主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员
河南省研究型医院学会分支肿瘤专委会常委
安阳市医学会肿瘤内科副主委
安阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国医药教育协会消化道专业委员会委员

我国目前三阴性乳腺癌治疗现状如何？在临床上存在哪些尚未满足的治疗需求？

孙静教授：TNBC即病理提示雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，我国每年乳腺癌患者新发病例数41.6万人，其中TNBC占15%，这意味着我国每年新增约6万TNBC患者。从2013年起，三月的每一天都被设为三阴性乳腺癌日，到如今2023年，恰逢10年，让我们一起走近三阴性乳腺癌，了解它，战胜它。

TNBC肿瘤异质性强、突变频率高，发病机制复杂。同时，其细胞分化差、具有高度侵袭性，癌细胞容易通过血液或淋巴转移到身体其他部位，而且转移的器官往往是重要的脏器，如肺、肝、脑等。由于缺乏特异性治疗靶点，化疗仍是TNBC最主要的治疗手段，但因为TNBC异质性强，所以化疗容易产生耐药性，预后很差。并且TNBC复发率较高，术后1～3年是复发高峰期。

近年来随着医学的进步，TNBC迎来新的治疗手段，靶向、ADC、免疫药物陆续登场，为TNBC患者带来精准治疗的可能性。在靶向治疗方面，TNBC虽然缺乏有效的治疗靶点，但约有15%～25%的TNBC患者存在BRCA1 /2突变，研究显示PARP抑制剂奥拉帕利用于治疗BRCA1/2突变晚期TNBC，患者无进展生存期得到明显延长，客观缓解率也得到提高。PARP抑制剂打破了TNBC传统治疗格局，为TNBC患者提供了更多的治疗选择。但BRCA1/2突变人群毕竟是少数，而且相关产品在国内尚未获批适应症，因此PARP抑制剂在TNBC治疗之路上仍然需继续探索。在ADC药物方面，目前针对TNBC主要聚焦在Trop-2靶点和HER2 靶点。Trop-2靶点在TNBC中表达率可高达90%，靶向Trop-2的ADC药物目前已取得显著的生存获益，现在已有Trop-2靶点ADC药物的获批，进一步丰富了TNBC患者的用药选择。此外，HER2-ADC药物的问世，也为HER2低表达TNBC患者（占比约35%）提供了新的治疗选择，解决了此类患者在标准治疗失败后无药可用的困境。

免疫治疗在TNBC中进行了哪些探索，取得了怎样的进展？

孙静教授：的确与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有更强的免疫原性，如肿瘤突变负荷高、肿瘤浸润淋巴细胞比例高和PD-L1阳性比例高，提示TNBC更容易从免疫治疗中获益。

目前免疫治疗已被写入NCCN指南，改变了晚期TNBC的治疗格局——IMpassion130研究中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，对ITT人群以及PD-L1阳性人群而言，能够显著提高PFS，在PD-L1阳性人群看到OS显著延长。帕博利珠单抗在晚期和局晚期均展开了探索，KEYNOTE-355研究临床结果显示CPS≥10患者已取得OS获益。KEYNOTE-522研究显示免疫新辅助治疗可提高局部晚期TNBC患者的pCR率。免疫疗法为TNBC带来了光明的前景，乳腺癌免疫治疗未来可期。

替雷利珠单抗与其他PD-1抗体相比存在哪些优势？这些优势是否同样会使乳腺癌患者获益？

孙静教授：替雷利珠单抗是我国自主研发的针对程序性死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆抗体，与其他PD-1相比，具备以下四方面优势：

首先，替雷利珠单抗Fab段与PD-1结合面大，并与PD-1的亲和力高于同类抗体，所以可以更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。并且解离速度更慢，能够发挥持久阻断作用。

第二，替雷利珠单抗Fc段独特改造。PD-1抗体选用IgG4抗体，IgG4抗体仍保留部分ADCP效应 (抗体依赖的细胞介导的吞噬作用)，会导致巨噬细胞吞噬T细胞，从而导致PD-1抗体耐药。替雷利珠单抗是目前唯一经过Fc段改造的PD-1抗体，去除了自身与巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗。

第三，半衰期长，替雷利珠单抗半衰期约为26天。既往研究表明，半衰期越长，抗肿瘤活性越强。替雷利珠单抗半衰期达到了同类药物最高，预示了其良好的抗肿瘤活性。

第四，抗肿瘤活性强。替雷利珠单抗的IC50、EC50 达到同类药物最低范围，具有良好抑瘤作用。同时，对比同类药物，替雷利珠单抗显示出更强的促进IFN-γ和IL-2分泌的作用，提示进一步增强T细胞的抑瘤效果。

替雷利珠单抗具有以上四方面的特点，具备更好的抗肿瘤活性以及延缓耐药性等特点。目前，替雷利珠单抗已经获得了11项肿瘤治疗适应症，其中9项已经进入国家医保目录。期待替雷利珠单抗能够在三阴性乳腺癌治疗中也有亮眼表现，为患者带来更多的希望。

您如何看待免疫治疗在TNBC中的未来？您对替雷利珠单抗在TNBC中的未来应用有何期待？

孙静教授：免疫治疗已写入TNBC治疗指南，但不得不承认，免疫治疗当前用于TNBC 患者的整体疗效仍然有限，从治疗中获益的患者仍属少数，因此需进一步精准选择患者，明确获益人群，从而减少无效治疗。并且需要进一步优化免疫联合治疗策略，开发新型免疫治疗药物，目前学界也开展了大量相关探索。可以说TNBC 的免疫治疗已取得一定突破，但未来发展仍任重道远，需要尽快达到延长缓解时间、扩展适用人群、解决耐药问题等目标，达到更有效、更个体化的治疗选择，为患者带来更多获益。

替雷利珠单抗作为我国自主研发的免疫治疗药物，我期望能够在TNBC领域获得更好的成绩。目前，替雷利珠单抗已开展相应的临床研究探索，包括真实世界研究、另外还探索替雷利珠单抗与Sitravatinib联合用药在局部复发或转移性TNBC患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的II 期临床研究。已经从II 期临床研究中初步看到疗效，目前III期临床研究正在进行中。非常期待该研究能够带给我们惊喜，发出更多中国制造的声音，让中国的患者能够用得上，用得起我们的民族创新药。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

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