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【免疫双擎开创先例】食管鳞癌患者四线用药病情持续进展，卡度尼利单抗点亮五线生命之光

2023年07月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本例50岁男性患者，确诊为我国较常见的食管鳞状细胞癌，一线放化疗，病情缓解时间为8个月。二线化疗联合锁骨上复发淋巴结放疗，病情进展。三线免疫联合血管生成，缓解时间为2年。四线免疫治疗联合化疗，缓解时间为1年。免疫参与的联合治疗有效，但后续不可避免的出现了免疫治疗继发性耐药。为此，我们立足于充分的循证医学证据，为患者选择了PD-1和CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗，作为后线治疗，目前为止患者获得了8个月的肿瘤缓解时间且生活质量比较理想。此案例显示了国研创新双抗药物卡度尼利单抗潜力无限，前途可期。

江宁

副主任医师、副教授/硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院
肿瘤放射治疗科副主任医师、副教授/硕士生导师
美国Emory大学访问学者
南京医科大学附属肿瘤医院博士后工作站博士后
江苏省“333工程” 培养对象
江苏省肿瘤医院“优才”计划培养对象
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会生物统计专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会青年工作委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专业委员会委员
主持国家自然科学青年项目、江苏省省自然科学基金青年项目等多项国家、省级课题
以第一或共一作者在Cancer，JECCR，Mol Cancer等杂志发表SCI论文十余篇

病例介绍

一般资料

患者王某，男性，50岁（起病年龄），无特殊既往史及个人史。2017年5月起出现进食梗阻，后症状逐渐加重。经过影像学、病理等评估检查，确诊为食管恶性肿瘤。

检查资料

病理诊断：左颈部肿块穿刺：恶性肿瘤细胞（鳞癌可能性大）；胃镜检查示：食管距门齿30-34cm新生物。病理提示：鳞状细胞癌。影像检查：颈胸腹部CT+GI。

图片8.png 图1、2017年6月CT检查结果

食管中下段占位；瘤旁隆突下、右侧气管食管沟、两锁骨区、腹腔、腹膜后、膈角后、髂总血管旁广泛淋巴结肿大。

图片9.png 图2、2017年6月GI检查结果

食道中下段局部管壁僵硬，粘膜破坏伴充盈缺损，蠕动消失，病变长约5cm未见明确充盈缺损及龛影。临床诊断：食管恶性肿瘤，cT3N3M1 IVb期。总体评估：ECOG 评分1分。

治疗经过

一线系统治疗：2017年7月8日至7月29日行TP方案化疗两周期（紫杉醇脂质体 240mg d1 + 奈达铂 120mg d2）。

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图片12.png 图3、两周期后影像学评估结果

两周期疗效评估：PR。后续治疗：8月24日至9月30日行食管IMRT：PTV-up 54Gy/27F；腹腔淋巴结IMRT：PTV-down 48.6Gy/27F。2017年9月8日至12月继续行TP方案同步化疗及巩固化疗共三周期。首程放疗：2017年8月24日起行食管放疗：IMRT DT 54Gy/27f，2Gy/f。2017年8月24日起行腹腔淋巴结放疗：IMRT DT 48.6Gy/27f，1.8Gy/f。放疗后影像学评估发现，病灶进一步退缩。

图片13.png 图4、放疗后影像学评估结果

治疗结束后，2018年8月颈部及盆腔淋巴结进展。二线治疗方案：2018年9月26日至10月30日行锁骨上淋巴结复发灶IGRT：PGTV 62.5Gy/25F。2018年10月12日至2019年1月24日行洛铂 50mg+雷替曲塞 4mg化疗四周期。后出现进展，2019年2月25日：右侧腋窝、右肩部拟多发肿大淋巴结较前增大、增多；腹腔及后腹膜淋巴结较前部分稍增大，腹腔斑块亦较前部分增大。三线治疗：2019年3月25日更换“特瑞普利单抗240mg+安罗替尼12mg”治疗。两周期评估：肿瘤明显退缩，至2021年3月29日行该方案全身治疗34周期。两周期后评估：病灶显著退缩。

图片14.png 图5、三线治疗影像学疗效评估

随后，右腋窝稍大淋巴结较前增大饱满，右侧髂外血管旁肿大淋巴结，较前逐渐增大，肿瘤再次出现进展，调整治疗方案。四线治疗：2021年5月14日至6月30日行TP方案化疗三周期（白蛋白紫杉醇200mg+卡铂0.4g），因消化道反应和骨髓抑制未能继续。2021年5月14日至6月2日行帕博利珠单抗100mg免疫治疗13周期。期间复查病情平稳。但是，四线治疗后一年，病情再次进展。

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图6、四线治疗后胸腹部CT检查

治疗困境：此时患者已行多线治疗，一般状况较差，更换两种PD-1抑制剂免疫治疗后，再次出现进展，后续的治疗该如何选择呢？
经过多方讨论，患者于2022年7月7日开始行卡度尼利单抗治疗，方案为：250mg d1 q2w，复查评估病情稳定。

图片16.png 图7、影像学复查结果

全程回顾

一例50岁男性食管鳞癌患者一线选择放化疗，病情缓解时间为8个月。二线采取化疗联合锁骨上复发淋巴结放疗，病情进展。三线免疫联合抗血管生成，缓解时间为2年。四线采用免疫联合化疗，缓解时间为1年。免疫参与的联合治疗有效，但后续不可避免的出现了继发性耐药。该患者为晚期食管癌患者，经过化疗、放疗、PD-1抑制剂、抗血管生成及免疫治疗等多种手段后，获得较长生存，然而PD-1抑制剂耐药后进展，治疗仍然面临挑战。为此，选择了卡度尼利单抗作为该患者的后线治疗药物，目前为止获得了8个月的肿瘤缓解时间，且患者的生活质量比较理想，无明显药物不良反应。

专家点评

朱向帜

放疗科主任医师

江苏省肿瘤医院，主任医师
南京医科大学硕士生导师
中华医学会放射肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员
中国老年肿瘤学会放疗专委会委员
江苏省抗癌联盟肺癌专业委员会委员

食管癌是威胁我国居民生命健康的主要恶性肿瘤之一，世界卫生组织数据显示，2020 年我国食管癌新发病例为32.4 万例，死亡病例为 30.1 万例分别占全球食管癌发病与死亡的 53.70%和55.35%^[1]。食管癌严重威胁我国居民生命健康，如何有效降低食管癌疾病负担也是我国重大公共卫生问题之一。目前，按照组织类型分类，食管癌主要分为食管鳞状细胞癌和食管腺癌，在我国以食管鳞状细胞癌为主^[2]。

本例患者即为常见的食管鳞状细胞癌，一线使用TP方案，二线使用化疗联合放疗，三线免疫联合抗血管生成，四线免疫治疗联合化疗，后续不可避免的出现了免疫治疗继发性耐药。针对多线疾病进展，为了更好的延长患者生存期，五线治疗方案的制定更为严谨，结合了循证医学证据。这是根据此前的一项CTLA-4抑制剂伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合PD-1治疗对抗PD-（L）1单一疗法耐药的转移性黑色素瘤研究的结果^[3]，发现联合治疗组与单药组的完全缓解率（CR）分别为11% vs 2%，客观缓解率为（ORR）31% vs 13%，疾病控制率为40% vs 27%，结果显示CTLA-4抑制剂联合PD-1单抗的治疗组比单药组取得了显著更好的疗效。

对于抗PD-1耐药的患者，使用双抗药物仍然可以获取疗效，本例食管癌患者同样经历了多线PD-1治疗进展。受到黑色素瘤研究的启发，我们聚焦于我国自主研发的双特异性抗体卡度尼利单抗，可同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，不受限于免疫检查点抑制剂单药的局限性，目前为止获得了8个月的肿瘤缓解时间，且患者的生活质量比较理想，无明显药物不良反应。本次临床实践取得了不错的疗效，患者目前病情稳定，生存期被再次显著延长，对生活充满了信心与希望。

参考文献

1. Ferlay J , Lam F , Colombet M, et al. Global cancer observatory ： cancer today[ E B /O L ]. [ 2022-05-10]. https：//g eo . iarc. fr/ today.
2. Arnold M, Ferlay J , van Berge Henegouwen MI, et al. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2 0 1 8 [J ]. Gut, 2020, 69 ( 9 ) ： 1564-1571.
3. Pires da Silva I, Ahmed T, Reijers ILM, et al. Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):836-847.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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