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2023ASCO已经圆满结束，大会中公布了多项最新研究成果，涵盖多个驱动基因突变的研究，不仅有EGFR/ALK这些传统靶点，MET/HER2这些新晋靶点，更有“明星靶点”KRAS突变、少见靶点BRAF突变等多个重磅研究进展。【肿瘤资讯】特别邀请中国医科大学附属第一医院金波教授和天津医科大学总医院钟殿胜教授携手纵览肺癌靶向治疗研究进展，共议未来探索方向，并发表高度见解。
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国老年医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会化疗专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
CSCO心脏病学专委会常委
CSCO神经系统肿瘤专委会委员
CSCO血管靶向专委会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会免疫专委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
天津医科大学总医院肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤分会委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会多学科诊疗专委会委员
天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津抗癌协会靶向专委会主任委员
天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员
天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员
天津医师协会精准医疗专委会副主任委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员
天津医学会肿瘤分会常委、天津抗癌协会理事
担任“中国肺癌杂志”、“中华医学杂志英文版” 、“天津医药”和“中国肿瘤临床” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“Cancer Research”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文100余篇
主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项
（简历排名不分先后，按专家姓氏拼音排序）
精益求精——晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展
金波教授：在2023年ASCO大会报道中， KRAS基因突变研究取得了较多的显著进展，国内外都有许多研究新进展。其中包括诺华公司的JDQ443，该药在二期临床试验对于KRAS G12c突变的患者进行入组，队列 A 包括肿瘤 PD-L1 表达 <1% 的患者，无论STK11突变状态如何，而队列 B包括肿瘤 PD-L1 表达 ≥1% 和STK11 共突变的患者。在早期研究中，JDQ443作为单一疗法的疗效都显示出令人满意的缓解率。然而，KRAS突变往往并非孤立发生，而是与其他突变同时出现。对于KRAS突变的肺癌患者，大约有53.3%的患者同时存在TP53、ALK或CMET等上游和下游传导通路位点的突变，这种共突变现象导致肿瘤在迁移、生长分化以及生存方面发生了变化。JDQ443药物对于KRAS突变的非小细胞肺癌具有良好的前景，此外，联合治疗方面也有一些进展，例如在SHP2位点使用抑制剂与其他药物联合应用，可以通过上下游共同抑制对肿瘤细胞施加抑制，因此联合治疗在未来对于KRAS G12c突变位点具有良好的发展前景。
此外，ADAURA试验总生存分析结果显示，这是目前唯一获得改善生存结论的三期临床试验。在该试验中，约682名患者在接受手术后进行化疗或其他治疗后，被随机分为奥希替尼组和安慰剂组。研究结果表明，在接受奥希替尼辅助治疗的患者中，总生存显著改善。在II–IIIA 期患者中，奥希替尼组的总生存风险比（HR）为0.49。奥希替尼组的五年总生存率达到85%，而安慰剂组为73%。总体人群（（IB-IIIA 期）患者）中，总生存风险比为0.49，奥希替尼治疗组的五年生存率为88%，安慰剂组为78%。尽管尚未看到总生存的最终结果，但已经获得关于五年生存率的报告。对于外科医生而言，术后五年生存率一直是一项非常重要的指标，因为它意味着治愈的可能性。
钟殿胜教授：今年的ASCO会议为肺癌治疗领域带来了一些重要的进展，尤其是在靶向治疗方面。ADAURA研究对驱动基因阳性患者的治疗策略产生了深远影响。根据该研究结果，EGFR基因仍然在肺癌治疗中发挥重要作用，5年生存率可达到88%。此外，KRAS基因也是一个重要的治疗靶点，但相关药物的开发一直具有挑战性。索托拉西布（AMG510）的问世为KRAS G12c突变患者的治疗提供了新思路。
最新研究还报道了一款名为JDQ443的新型药物，它是一种针对KRAS G12c突变的抑制剂。初步研究表明，JDQ443在肺癌治疗中表现出了很好的安全性和疗效。剂量扩展研究中，针对200毫克BID剂量组的结果显示，JDQ443总体副作用发生率较低，且副作用主要集中在疲劳、腹泻和恶心等消化道症状，临床处理相对清楚，安全性良好。疗效方面，根据可评估的病例数据，JDQ443在该剂量组的整体客观缓解率（ORR）达到了57.1%，这是一个非常好的结果。因此，JDQ443显示出对KRAS G12c突变有效且副作用较轻的特点，200毫克BID剂量有望成为未来临床应用的选择。然而，该研究样本量较少，需要进一步扩大病例数量进行验证。JDQ443目前正在进行一项三期临床试验（KontRASt-02研究）。该研究将从前线治疗之后进入二线治疗阶段的晚期KRAS G12c非小细胞肺癌患者分为两组，一组接受JDQ443治疗，另一组接受多西他赛（标准治疗）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），但关键的研究终点是总生存期（OS）。这个研究设计也允许交叉，即在化疗组进展后可以交叉到JDQ443组。我们期待该研究能带来积极的结果，有望在疗效上超过索托拉西布。此外，JDQ443还在尝试用于一线治疗，并开展了一个开放标签的二期多中心研究（KontRASt-06研究）。该研究分为两个队列，队列A针对PD-1表达阴性的患者，不考虑STK11突变状态，队列B则针对PD-L1表达阳性且存在STK11共突变的患者。这个研究在一线治疗中探索了包括共突变在内的因素。此前的研究已经发现STK11对于整体KRAS G12c疗效的影响不大，因此这个探索是一个关注的焦点，我们期待在一线治疗中的探索取得积极的进展。
不断突破——BRAF抑制剂联合MEK抑制剂获益人群不断延伸
钟殿胜教授：BRAF突变作为一种驱动基因，在不同类型的肿瘤中都可以作为治疗靶点。目前NTRK基因突变的靶向治疗已经获得成功，现在也看到了BRAF突变治疗的成功。首先祝贺达拉非尼+曲美替尼联合（D+T）治疗模式获批泛肿瘤适应症，这对临床医生的帮助非常大。D+T模式的优势在于其较高的安全性，因为它可供6岁以上儿童使用，扩大了适应症应用范围。可用于儿童肿瘤治疗的药物相对有限，因此D+T组合疗法对于6岁以上儿童患者具有重要的意义，体现了靶向治疗的核心理念，即将不同癌症类型纳入一个整体的治疗策略。
基因检测是开展精准诊疗的一个先决条件。在临床实践中，对于初治或者晚期患者，通过多种检测方法，以期获得驱动基因和潜在靶向基因的信息是非常有必要的。检测方法有RT-PCR、NGS和免疫组化，以及对扩增型病例进行FISH检测等。相较而言，作为临床医生，我们更倾向于通过NGS进行检测。首先，它可以检测到未知基因、未知融合位点或未知突变位点，相较于RT-PCR而言，其检测范围更广；其次，NGS检测可以提供更多的信息。因此，2023年中国抗癌协会肺癌专委会发布的BRAF突变肺癌的共识也推荐使用RT-PCR、NGS和免疫组化三种检测方法。总的来说，检测是先于治疗进行的，并且从临床角度而言，我们特别希望进行NGS检测。另一方面，组织检测是较为精确的指标，血液检测可以在很大程度上弥补组织检测的不足，可以作为组织检测的一项非常有效的补充指标。综上所述，检测工作至关重要。
BRAF V600E突变是BRAF突变的一类重要突变，在黑色素瘤和肺癌中的疗效非常好，可以用于一线治疗。然而，对于其他肿瘤，这种突变的效果如何？实际上已经进行了很多研究。今年的ASCO会议公布了一项由日本学者进行的名为BELIEVE的单臂开放性临床研究，研究对象包括约7种不同的肿瘤，都带有BRAF突变，主要包括甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤和胆道肿瘤。入组患者中BRAF V600（包括V600E和R）突变和非BRAF V600E突变的病例数较少。总共入组57位患者，其中55位患者携带BRAFV600E突变。研究整体ORR为28%，DCR为84%，PFS为6.5个月，数据非常理想。可以说，作为一个篮子研究，在靶向治疗中实现了将不同的癌种纳入一个研究框架的目标。
在进一步的研究中，需要不断补充相关数据，因为BRAF突变相对来说较为罕见。随着研究的进行和病例的增加，我们对D+T治疗的副作用处理方面有了一些经验。这两个研究主要显示有发热、厌食和贫血的病例。从这项研究中可以得出启示，达拉非尼联合曲美替尼在针对BRAF以及特别是BRAF V600E突变的泛癌症中具有明显的应用前景。
金波教授：在当前精准检测和治疗的时代，我认为下一代测序（NGS）是一种优秀的高通量检测方法，能够在短时间内覆盖几乎所有相关基因，并对未知基因进行检测。然而，NGS也存在一些缺陷，相对于聚合酶链反应（PCR）和免疫组化等方法，其所需时间较长且价格较高。而近十年来RT-PCR一直是医院常用的方法，它仍有其局限性，只能检测已知位点；免疫组化作为一种在基层医院中应用广泛的检测方法，可能在一到两天内就能得出结果。对于病理科医生来说，免疫组化技术已经非常成熟，因此免疫组化是一种很好的补充。过去，在ALK基因突变的检测中，免疫组化是一种常用的检测方法，现在BRAF突变的免疫组化也成为病理科中的一种检测手段。需要注意的是，NGS采集标本的量较少，其可能会漏检某些患者。作为一种快速的基础级别诊测方式，免疫组化的确可以作为NGS的一种相对补充方案。
在BRF113928试验中，可以观察到一线达拉非尼和曲美替尼组合疗法（D + T）在BRAF V600E患者中总体缓解率接近63.9%。这表明，约2/3的患者可以实现肿瘤缩小，中位持续缓解时间大约为15个月，PFS时间达到14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超1/5患者实现了5年长生存。可见这种治疗模对于存在相关靶点的患者来说是一个非常好的补充，具有显著的治疗优势。对于没有BRAF位点突变的患者而言，尽管免疫治疗是一种治疗选择，但肿瘤生存时间也仅为一年半左右。相比之下，BRAF突变的患者总生存时间如果能够接近两年，将是一个非常理想的结果，特别是在中国患者中。今年在ELCC会议中国真实世界研究发布的结果显示，D+T治疗模式在中国患者中的PFS时间可以接近两年，优于全球注册研究的结果，显示出D+T治疗方法在中国患者中可以取得非常好的效果。然对于其他BRAF突变的早期患者而言，仍然需要进一步探索更好的治疗方法。
针对BRAF突变，并不仅限于黑色素瘤和肺癌，其他类型的肿瘤如未分化甲状腺癌、胆道肿瘤、胃肠道间质瘤以及小肠腺癌等中也观察到了D+T治疗模式的良好生存效果。中位无进展生存期（PFS）从5.5个月延长至9.5个月，总生存时间（OS）从13.5个月延长至33.9个月。尽管初始阶段可能出现一些发热的不良反应，但大多数患者在两周左右后耐受性良好。药物相关不良事件导致剂量暂停及治疗剂量的调整发生率相对较低，属于可以接受的范畴。在BRAF V600E突变相关的肿瘤中，不仅限于肺癌，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗显示出良好的临床效果。目前美国FDA已批准该治疗模式在泛瘤种中的应用。
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