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INT J SURG｜联合PD-L1免疫检查点、PARP和VEGFR抑制剂：三阴性乳腺癌治疗新方向

2023年07月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月22日，国际外科学杂志（International Journal of Surgery）在线发布题为“PD-L1, PARP, and VEGFR inhibition: A potential combination regimen for targeting triple-negative breast cancer?”的文章^[1]，分析了PD-L1免疫检查点抑制剂、VEGFR抑制剂、PARP抑制剂联合方案在晚期三阴性乳腺癌(TNBC)中的疗效和安全性。

屏幕截图 2023-06-30 183501.png

TNBC是一种侵袭性乳腺癌，治疗选择较少，患者的预后也较差。数据显示，TNBC约占所有乳腺癌的10%~20%，多见于青年女性和非裔美国人。TNBC通常在疾病晚期被诊断，5年生存率约40%，而转移性TNBC在3个月内的死亡率高达75%。TNBC复发率约为7%~11%，46%的TNBC患者在诊断后1~3年内出现远处转移。

TNBC的病理生理学特征

BRCA1是一种抑癌基因，BRCA1的功能是修复DNA损伤，若其发生突变，则会增加乳腺癌尤其是TNBC的发生风险。BRCA1突变会引发DNA修复缺陷，导致聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)活性增加，从而促进癌细胞生长。此外，TNBC细胞可以通过多种途径逃避免疫应答，例如过表达程序性死亡配体1(PD-L1)。 TNBC也与导致肿瘤血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)水平显著升高相关。

当前治疗方案

TNBC 对化疗药物高度敏感，因此，化疗仍然是标准治疗选择，包括蒽环类药物和以蒽环类-紫杉类药物为基础的治疗方案。其他药物包括 PD-L1免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、PARP 抑制剂 fuzuloparib、VEGFR抑制剂阿帕替尼（apatinib）等的应用。既往研究显示与单药治疗相比，联合治疗策略（包括PD-L1免疫检查点抑制剂、VEGFR抑制剂和PARP抑制剂）在转移性TNBC的治疗中显示了更好的安全性特征和有前景的结果。

新型联合治疗方案

最近的一项Ⅰb期研究分析了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和 fuzuloparib 的耐受性、安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学参数^[2]。该研究共招募了32例患者。3例患者接受卡瑞利珠单抗200mg+阿帕替尼375mg + fuzuloparib 100mg，29例患者接受卡瑞利珠单抗200mg + 阿帕替尼500mg + fuzuloparib 100mg（临床推荐剂量）。两组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。29例接受卡瑞利珠单抗200mg + 阿帕替尼500mg +fuzuloparib 100mg 治疗的患者中有2例 (6.9%；95%CI：0.9 ~ 22.8) 达到客观缓解。疾病控制率为62.1%(95%CI：42.3 ~ 79.3)。中位无进展生存期为5.2个月 (95%CI：3.6 ~ 7.3)，12个月总生存率为64.2%(95%CI：19.0 ~ 88.8)。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+fuzuloparib方案在复发性或转移性TNBC患者中显示出可控的安全性和初步抗肿瘤活性[2]。不同联合治疗的研究中报告的3级及以上常见治疗相关不良事件 (TRAE) 包括中性粒细胞计数降低、AST和ALT升高、疲乏、手足综合征和厌食。

Liu等学者开展的首次采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期TNBC的研究显示，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼在晚期TNBC患者中耐受性良好^[3]。研究结果显示，不论治疗线数和PD-L1状态如何，总缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)均较好。无化疗方案患者的ORR为43.3%，显著高于阿帕替尼单药(10.7%)或抗PD-1/PD-L1单抗(5.2%~18.5%)治疗的患者，说明这些治疗之间存在显著的协同效应[3]。

PD-L1/VEGFR/PARP抑制剂在其他癌症领域的重要进展

在其他肿瘤领域中的关键临床试验表明，VEGFR抑制剂与PARP抑制剂的联合应用可增加治疗疗效，该联合策略被FDA批准用于肾癌和肺癌的治疗[4,5]。在铂类耐药复发性卵巢癌患者中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+fuzuloparib的三联用药方案取得了显著获益，且无严重不良事件^[6]。卡瑞利珠单抗与阿帕替尼和紫杉醇的联合治疗在宫颈癌的治疗中也显示出了应用潜力 ^[7]。

未来展望

现有研究比较了不同药物组合治疗复发性/转移性TNBC和其他癌症的效果。研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和fuzuloparib在TNBC患者中显示出较高的抗肿瘤活性和疗效。但是这些联合治疗也可能导致一定程度的不良反应。基于现有的随机对照试验样本量较小，建议开展大规模的随机对照试验和生物标志物分析，以期进一步阐明PD-L1免疫检查点抑制剂、VEGFR抑制剂与PARP抑制剂联合方案在晚期TNBC中的疗效和安全性。

参考文献

[1] Abdul Wahid M, Hussain HU, Ghouri H, Khan T, Rehan ST, Mumtaz H. PDL-1, PARP, and VEGFR inhibition: A potential combination regimen for targeting triple-negative breast cancer? Int J Surg. 2023 Jun 22. doi: 10.1097/JS9.0000000000000550.

[2] Zhang Q, Shao B, Tong Z, Ouyang Q, Wang Y, Xu G, et al. A phase Ib study of camrelizumab in combination with apatinib and fuzuloparib in patients with recurrent or metastatic triple-negative breast cancer. BMC Med [Internet]. 2022 Dec 1 [cited 2022 Oct 15];20(1):321. Available from: https://link.springer.com/articles/10.1186/s12916-022-02527-6.

[3] Liu J, Liu Q, Li Y, Li Q, Su F, Yao H, et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. J Immunother Cancer [Internet]. 2020 May 1 [cited 2022 Oct 15];8(1):e000696. Available from: https://jitc.bmj.com/content/8/1/e000696.

[4] Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine [Internet]. 2019 Mar 21 [cited 2022 Oct 15];380(12):1116–27. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1816714.

[5] Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. New England Journal of Medicine [Internet]. 2018 Jun 14 [cited 2022 Oct 15];378(24):2288–301. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1716948.

[6] Wu Y, Zhang X, Li L, et al. Case Report and Review of Literature: Camrelizumab Combined with Fuzuloparib and Apatinib for PlatinumResistant Recurrent Ovarian Cancer. Onco Targets Ther [Internet]. 2022 [cited 2022 Oct 15];15:973–9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36118677.

[7] Gheorghe AS, Dumitrescu EA, Komporaly IA, et al. New Targeted Therapies and Combinations of Treatments for Cervical, Endometrial, and Ovarian Cancers: A Year in Review. Curr Oncol [Internet]. 2022 Apr 1 [cited 2022 Oct 15];29(4):2835–47. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35448205.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

2023年07月03日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年07月03日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

三阴性乳腺癌的诊治手段不断更新

2023年07月03日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

联合PD-L1免疫检查点、PARP和VEGFR抑制剂：三阴性乳腺癌治疗新方向。